北京
*仅供医学专业人士阅读参考
靶向蛋白降解（TPD）技术，特别是分子胶（MGs），正以其能靶向传统“不可成药”蛋白的能力，引发药物研发领域的革命。
机制上，分子胶通过充当“红娘”，将致病靶蛋白拉近至细胞内的E3泛素连接酶（如CRBN）旁，促使其被泛素化并最终被蛋白酶体降解。
不过，。这导致当前药物化靶点仅覆盖人类蛋白质组的约7%，大量缺乏G环的致病蛋白依然无法被靶向。
今日，《科学》杂志发表了来自丹娜·法伯癌症研究所科研团队的论文，研究者们开发了一种非降解子依赖型、具有极高选择性的KAT2A分子胶降解剂，在急性髓系白血病（AML）模型中展现出强效的抗增殖活性，颠覆了CRBN分子胶必须依赖经典G环降解子的传统认知。
赖氨酸乙酰转移酶（KAT）家族在AML等恶性肿瘤的发生中起着关键的驱动作用。然而，由于KAT家族成员（如KAT2A与KAT2B）的催化结构域高度保守，开发能够精准区分并单一靶向某一同源蛋白的药物在临床上一直是个巨大挑战，双重抑制又往往会带来不必要的毒副作用。
如何用分子胶解决这个难题呢？
研究团队首先对目标不可知的降解蛋白质组学数据库进行筛选，发现了一种化合物Compound 1能够强有力地降解KAT2A。体外泛素化实验证实，Compound 1确实作为分子胶直接促进了CRBN对KAT2A的泛素化，且作用位点位于KAT2A的N端结构域。但Compound 1并不完美，它同时会“误杀”蛋白GSPT1。
研究者在Compound 1的基础上进行了多次结构优化，如引入大体积2-四氢吡喃基团替换异丙基，使得分子在空间上与GSPT1产生排斥，从而去除了GSPT1降解活性，最终迭代得到Compound 4。
在Kelly细胞中，Compound 4展现出高达90%的最大降解率（Dmax），且全蛋白质组质谱分析证实其具有极其完美的靶向特异性，对高度同源的KAT2B毫无影响。
研究者测试了7种不同背景的AML细胞系，有4种对Compound 4高度敏感（IC50 < 100 nM）；Compound 4可以显著降低KAT2A的核心下游产物，组蛋白H3K9的乙酰化水平（H3K9Ac）。
给予小鼠每天20 mg/kg的Compound 4皮下注射后，不仅成功诱导了体内KAT2A的降解和H3K9Ac水平的下降，还将小鼠的中位生存期从36.5天显著延长至47.5天，大幅降低了外周血中的白血病细胞负荷。
那么Compound 4是如何给KAT2A和CRBN牵线搭桥的呢？
通过2.9 Å分辨率的冷冻电子显微镜（Cryo-EM）分析发现，Compound 4庞大的疏水基团会直接包裹住KAT2A表面一段α-螺旋上暴露的酪氨酸残基（Y200），无需G环结构。
本研究也是首次在药理学上证实高选择性降解KAT2A可以作为治疗AML的潜在策略，为骨髓增生异常综合征（MDS）、非小细胞肺癌（NSCLC）等其他高度依赖KAT2A的恶性肿瘤提供了全新的成药切入点。
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参考资料：
[1]Ojeda, Samuel, et al. "Degron-independent recruitment of KAT2A expands the target space of CRBN molecular glues." Science 393.6807 (2026). https://doi.org/10.1126/science.aef5391
本文作者丨代丝雨
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