90 后清华直博生 4 年发了 6 篇 CNS | 最新成果补全结构生物学领域关键「拼图」

2015 年 9 月，施一公院士两篇阐释生命大分子剪接体结构的文章以杂志当期封面的形式，「背靠背」发表在国际顶尖期刊 Science 上，震惊了学术界。2016 年 1 月，团队在 Science 就剪接体的结构与机理研究再发长文。紧接着，7 月，团队获取了剪接体激活和剪接反应催化过程中两个重要状态的剪接体复合物，成果再次「背靠背」发表在 Science ，又刷爆朋友圈。而 90 后女孩、2016 年清华大学研究生特等奖学金得主万蕊雪是这五篇 Science 论文的共同第一作者。

很难想象，三年前，她初次进入施一公课题组时，曾觉得自己「笨到家了」。那个时候，实验室的小伙伴们七小时就可以提纯蛋白，而她却足足花了十二个小时也无法达到理想的蛋白纯度。而在未来 4 年内，万蕊雪以第一作者和通讯作者身份在 Science、Cell 期刊累计发表论文 6 篇，捕获、纯化并解析了世界上第一个近原子分辨率的剪接体三维结构，该成果被写入国际权威的生化教科书 (Lehninger Principles of Biochemistry) 并当选封面，凭着「爱拼」的韧性，攻克结构生物学领域一个又一个世界级难题，为相关疾病的致病机理和治疗方案奠定了基础。

万蕊雪教授简介（来源：西湖大学官网）

简单来说，剪接体是真核生物基因表达的关键，其主要作用在于切除 pre-mRNA 中的非编码内含子。可曾想在 2014 年 Nature 还将「剪接体的结构解析」列为生物学最亟待解决的课题之一，而现如今，施一公、万蕊雪的团队已然成为了世界上该领域的领跑者，成功的捕获并解析 RNA 剪接过程中所有完全组装剪接体高分辨率三维结构。

在此之前，万蕊雪团队在次要剪接体研究领域的研究已然是硕果累累，在 2021 年 1 月的 Science 上，第一个次要剪接体的高分辨率结构，即激活态人源次要剪接体，以 2.9 Å 的分辨率被团队报道，其中首次阐述了 U12 型内含子被识别的分子机制而在 2024 年 3 月，在此在 Science 上发文，以 3.3 Å 的分辨率，首次展示了完全组装状态下的人源次要剪接体 pre-B 复合物结构，这之中包含了全部 5 种 snRNP（U11、U12、U4atac、U6atac 和 U5 snRNP）

文章截图

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg0879

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https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7272

对于大多数的真核动物来说，其体内拥有着两套剪接系统：U2 型主要剪接体主要负责体内绝大多数的内含子剪切工作，而进化相对保守的 U12 型内含子负责次要剪切工作，但其所产生的作用不可或缺，对于发育、神经、细胞周期等相关的基因极为重要。也正是因此，这一群 U12 型内含子的丰都通常都极低，对于科研人员来说提出了不小的挑战。

就在昨日，万蕊雪团队联合施一公团队在 Vita 期刊发表核心研究，研究人员利用 PRP16 突变体和低 pH 策略，对 pre-mRNA 底物进行优化后，成功捕获了人类次要剪接体完成分支反应后的 C 复合物和准备进行外显子连接的 C 复合物，更重要的是其分辨率分别达到了 2.9 Å 和 3.0 Å，而正是达到了这一级别的分辨率，U12 型剪接反应的 RNA 催化核心也被揭露出来，其核心是由 U6atac snRNA 的 ISL 和 U12/U6atac 螺旋 I 组织的双金属离子中心，催化机制具有进化的保守性。

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https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.06.0042

除此之外，发挥稳定功能的特异蛋白因子的作用也被逐一阐述。我们所熟知的多发性骨髓瘤相关的蛋白 MMTAG2 是第一步催化因子，其 N 端 β-strand 可以同 RP8 RNaseH 形成杂合 β-sheet，进一步通过相互作用力来锁定 BPS/U12 双链体，从而达到独特稳定的作用。而第二部的催化因子便是 WDR25 与 FAM204A，它们在 C 复合物中可以形成正电荷表面稳定 BPS/U12 双链体，该结构可以夹持 PRP8 的 β-finger 和 1585-loop，最终达到 3'SS 正确定位与外显子连接的目的。此外该项研究还揭示了一个次要剪接体特有的解旋酶募集机制，RBM41 可以通过 N 端七螺旋结构域桥接 PRP22 解旋酶与 SLU7 依赖的第二步催化机器。

WDR25 和 FAM204A 在人类次要剪接体 C* 复合物中稳定了催化所需的第二步构象

这项研究中所提及的这些蛋白也在数据库之中被标注为多种癌症的预后标志物，这也说明了次要剪接体的调控同肿瘤的发生发展之间存在密切关系。而且，文章解析了 U6atac snRNA 独有的构象，其中包含了中央茎环和 3' 茎环，但是 5' 茎环和螺旋 II 却是缺失的，这也是次要剪接体组分的高度专一性的重要原因之一。

如今大家对于剪接体工作原理的认识，可以说画上了一个圆满的句号。但对于万蕊雪和她的团队而言，这句号之后必然是下一个充满着挑战的新篇章，正如她所言「对生命机理的研究，没有终点，这就是科研的魅力。」

参考文献：

1. Bai R, Wan R, Yan C, et al. Structure of the activated human minor spliceosome[J]. Science, 2021, 371(6535): eabg0879.

2. Bai R, Guo H, Sun R, et al. Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome[J]. Science, 2024, 383(6690): 1245-1252.

3. Bai R, Guo H, Sun R, et al. Molecular mechanism of the catalysis for U12-type splicing by the human minor spliceosome[J]. Vita, 2026, DOI: 10.1016/j.vita.2026.07.001.

4. https://mp.weixin.qq.com/s/gIXUTEcHmPyq8W56AuO7Vg