减轻癌细胞转移！武汉大学中南医院等单位合作发文：有效的防治胃癌扩散的治疗策略

近日，武汉大学中南医院/武汉大学研究团队在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Reprogramming of valine metabolism mediated by abnormally low ALDH6A1 expression promotes invasive metastasis of gastric cancer”，本研究通过将CRISPR-Cas9代谢基因敲除筛选与患者转录组数据相结合，鉴定出线粒体酶ALDH6A1为一种抗侵袭因子。表观遗传重编程促进了小鼠胃癌肝转移。使用Alda-1药理激活ALDH6A1，或通过左旋肉碱系统性清除MMA，均可降低H3K4me2水平，抑制侵袭程序并减轻转移负担。这些发现揭示了ALDH6A1-MMA轴是胃癌转移中可靶向的代谢-表观遗传通路。

肿瘤转移级联过程中的代谢灵活性作用机制

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肿瘤转移是一个高度有序的多步骤级联过程，癌细胞突破基底膜和血管结构，以循环肿瘤细胞的形式存活，并在远处微环境中形成微小的克隆灶，最终发展为肉眼可见的病灶。在整个过程中，代谢灵活性至关重要：细胞内动态的代谢重编程以及细胞外代谢物的波动，使肿瘤细胞能够通过有氧糖酵解产生三磷酸腺苷（ATP），通过过度活跃的谷氨酰胺代谢满足生物合成需求，并适应缺氧、酸中毒和营养缺乏等恶劣环境。

靶向ALDH6A1介导的缬氨酸代谢重塑可抑制胃癌在体内的肝转移

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为探究低表达ALDH6A1如何导致胃癌细胞中甲基丙二酸（MMA）积累并调控H3K4me2（一种与侵袭相关的标志物），研究人员进一步在体内评估了ALDH6A1-MMA-H3K4me2轴的作用机制。研究人员建立了BALB/c-nu裸鼠脾内注射模型以诱导胃癌肝转移，并利用IVIS系统实时监测肿瘤进展。与注射野生型AGS细胞的小鼠相比，ALDH6A1过表达显著降低了肝脏荧光信号，而ALDH6A1敲除则明显增强了该信号。值得注意的是，ALDH6A1缺失组中升高的转移信号通过腹腔注射二甲基α-酮戊二酸（dm-α-KG）或L-肉碱后显著减弱。同样，外源性MMA增强了肝脏荧光信号，而联合使用dm-α-KG则在很大程度上逆转了这一效应。定量分析显示，ALDH6A1敲除和MMA处理均显著增加了肝转移灶的数量，而ALDH6A1过表达、dm-α-KG及L-肉碱的给予则明显减少了转移病灶。同时，研究人员检测了各组小鼠的血清MMA水平，发现ALDH6A1敲除导致循环MMA水平升高，而ALDH6A1过表达或L-肉碱治疗则降低了血清MMA水平。蛋白质免疫印记实验结果证实，在ALDH6A1缺失或MMA积累后，肝转移灶中的侵袭标志物及H3K4me2水平均升高，而dm-α-KG或L-肉碱处理则抑制了这些促侵袭效应。ChIP-qPCR进一步表明，在ALDH6A1-KO或MMA处理的小鼠肝转移灶中，ANGPT2和MMP7启动子区域的H3K4me2富集水平显著升高，而dm-α-KG或左旋肉碱干预可将该水平恢复至基线。

在本研究中，胃癌细胞内MMA的积累是由于ALDH6A1表达降低导致酶活性丧失所致。Alda-1作为ALDH6A1的激动剂，已被证实可增强其酶功能。为评估ALDH6A1-MMA轴是否可作为胃癌肝转移的治疗靶点，研究人员在裸鼠胃癌肝转移模型中通过腹腔注射给予Alda-1和L-肉碱。结果显示，Alda-1和L-肉碱均能有效抑制胃癌肝转移灶的形成。这些治疗效果伴随着血清MMA水平下降、侵袭相关基因ANGPT2和MMP7启动子区域H3K4me2富集程度降低，以及转移性肿瘤细胞侵袭表型的整体减弱和H3K4me2水平的下调。

靶向ALDH6A1-MMA代谢轴可减少胃癌的肝转移

这些体内实验结果共同表明，增强ALDH6A1活性或促进MMA排泄均能有效抑制胃癌肝转移，凸显了ALDH6A1-MMA代谢轴作为转移性胃癌潜在治疗靶点的重要性。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2892

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