Mol Cell | 小松雅明团队揭示去UFM1化促进ER-RQC终结并守护神经元蛋白稳态的新机制

蛋白 质 合成是 细 胞生命活 动 的基 础 ，但 这 一 过 程并非 总 是 顺 利 进 行。尤其在内 质 网上，大量分泌蛋白和膜蛋白需要一 边 被核糖体翻 译 ，一 边进 入内 质 网完成加工与折叠。一旦翻 译发 生停滞，异常新生 肽链 和停滞核糖体便可能破坏 细 胞蛋白 质稳态 。因此， 细 胞需要依靠内质网相关核糖体质量控制（ ER-associated ribosome quality control,ER-RQC）系 统 ，及 时识 别 并 处 理 这 些异常翻 译 事件。

UFM1系 统 是一 类 泛素 样 修 饰 系 统 ，在 ER-RQC中 发挥 关 键 作用。既往研究表明，当内 质 网上的翻 译发 生停滞 时 ， 60S核糖体蛋白RPL26会 发 生 UFM1化修 饰 ； UFM1 E3 连 接 酶 复合体 UFL1–UFBP1–CDK5RAP3不 仅 催化 这 一修 饰 ， 还 能 够 识 别 UFM1化的RPL26并 稳 定 结 合于 60S核糖体上，从而促 进 60S核糖体从 转 位子上 释 放，并使 LTN1等 质 量控制因子能 够 接近异常新生 肽链 。 然而，ER-RQC如何被终结，RPL26上的UFM1修饰如何被去除以及这一“脱UFM1化”过程具有怎样的生理意义長期以来并不清楚。

2026年7月9 日， 顺 天堂大学小松雅明教授、 东 京大学稻田利文教授、北海道大学野田展生教授等合作 团队 在Molecular Cell发 表 题为The UFSP2–ODR4 complex spatially confines and dynamically controls UFM1 deconjugation to safeguard neuronal proteostasis的研究 论 文。 该 研究揭示了ER-RQC中可逆性UFM1化修饰的分子机制和生理意义，发现脱UFM1化酶UFSP2通过与内质网膜蛋白ODR4形成复合体，空间性地限制并动态调控RPL26的脱UFM1化，从而促进ER-RQC终结并维持神经元蛋白质稳态。

研究 团队 首先基于 AlphaFold3 结 构 预测发现 ， UFSP2能 够 与 ODR4形成 稳 定复合体。 进 一步 实验 表明， ODR4可以将本身不含跨膜 结 构域的 UFSP2 锚 定在内 质 网附近，使其能 够 高效接近并去除 RPL26上的UFM1修 饰 。当 UFSP2与ODR4的相互作用被破坏后，UFSP2的内 质 网定位和蛋白 稳 定性下降， 细 胞内 UFM1化RPL26 显 著 积 累，并伴随 ER-RQC功能受 损 。

进 一步研究 发现 ， ODR4 还 能 够 与 UFM1 E3 连 接 酶 复合体中的 UFBP1 结 合，从而将 UFL1–UFBP1–CDK5RAP3 这 一 “写入/ 识 别 ”复合体与UFSP2–ODR4 这 一 “擦除”复合体 连 接起来，形成位于内 质 网膜上的大型功能复合体。 换 言之，在 ER-RQC 过 程中， UFM1化并不是 简单 地 为 RPL26添加一个静 态 分子 标记 ，而是在内 质 网膜上通 过 “写入— 识别 —擦除”的 连续 循 环 ， 动态调 控 ER-RQC的启 动 、推 进 与 终结

为 了 阐 明脱 UFM1化在体内的生理意 义 ，研究 团队进 一步构建了神 经细 胞特异性表达失活型 UFSP2的条件性敲入小鼠。 结 果 显 示， 这 些小鼠 脑 内出 现 UFM1化RPL26 显 著 积 累，并表 现 出神 经细 胞死亡、小 头 畸形以及 围产 期致死。 值 得注意的是， 这 些表型与 UFM1化功能缺陷小鼠中 观 察到的神 经发 育异常高度相似，提示 对 于神 经 系 统发 育而言， UFM1化与脱UFM1化同 样 不可或缺，二者必 须 保持 动态 平衡。

这 一 结论 也在人 类 疾病相关分析中得到了 进 一步支持。研究 团队 在一名 严 重神 经发 育障碍患者中 鉴 定到 E2 酶 UFC1基因的复合 杂 合突 变 。机制分析 显 示， 这 些突 变 增 强 了 UFC1与E3复合体 组 分 UFL1之 间 的 结 合，并 导 致 RPL26的UFM1化水平异常升高。在患者来源iPSC 诱导 分化形成的神 经 元中，即使 UFC1蛋白表达 较 低， UFM1化RPL26仍明 显积 累，提示 UFM1化 过 度增 强 同 样 会打破神 经 元蛋白 质稳态 。

综 上所述， 该 研究揭示了脱UFM1化在ER-RQC终结和神经元蛋白质稳态维持中的关键作用，建立了一个由UFM1 E3连接酶复合体与UFSP2–ODR4脱UFM1化复合体共同构成的动态调控模型。该 工作表明，神 经 系 统 并非只需要 “有”UFM1化，而是需要UFM1化在正确的 时间 和空 间 被写入、 识 别 并去除。 UFM1化不足或 过 度 UFM1化均可能 扰 乱 RPL26修 饰 循 环 ，并最 终导 致神 经发 育异常。该发现不仅拓展了人们对UFM1系统可逆性调控的理解，也为认识UFM1通路相关神经发育疾病提供了新的机制框架。

该论 文的共同第一作者 为 Gaoxin Mao和Sota Ito；Sunita Bijarnia-Mahay、Nobuo N. Noda、Toshifumi Inada和Masaaki Komatsu 为 共同通 讯 作者。研究由 顺 天堂大学、 东 京大学、北海道大学、福 岛 医科大学、新潟大学以及印度 Sir Ganga Ram Hospital等多方合作完成。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00415-6

制版人： 十一

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