上海
7月8日，复旦大学附属中山医院/上海中医药大学研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“UDP-glucuronate decarboxylase 1 promotes tumor immune evasion by accelerating KMT2D loss in hepatocellular carcinoma”，本研究鉴定出糖基转移酶UXS1是肝细胞癌（HCC）中一个新型的免疫相关预后枢纽基因。研究人员进一步发现，KMT2D可招募转录抑制因子CCAAT增强子结合蛋白β（CEBPB）至PD-L1启动子区域，维持其转录抑制状态。UXS1介导的KMT2D降解破坏了该复合物，导致CEBPB解离，从而解除对PD-L1的转录抑制。在体内实验中，UXS1抑制CD8+ T细胞效应功能。UXS1敲除可与抗PD-1治疗产生协同作用；在人HCC样本中，高表达UXS1与低表达KMT2D、高表达PD-L1及CD8+ T细胞浸润减少显著相关。本研究发现了一条新的UXS1-KMT2D-CEBPB-PD-L1信号轴，揭示了UXS1如何通过表观遗传重编程驱动肝细胞癌的免疫逃逸。靶向该信号轴可能是一种克服免疫耐药的潜在策略，值得进一步开展临床研究。
肝细胞癌的发病机制与诊疗挑战：新型生物标志物与治疗靶点的研究必要性
01
原发性肝癌是全球第六大常见、第三大致命的恶性肿瘤，对人类健康构成严重威胁。其中，肝细胞癌（HCC）是最主要的肝癌类型，约占所有肝癌病例的90%。HCC的发生发展是一个由遗传和表观遗传改变调控的多步骤过程，涉及癌基因、抑癌基因以及参与细胞增殖、凋亡和分化的关键基因。除基因突变外，基因还可发生扩增、缺失、插入和易位，导致基因过表达（OE）并引发癌变。大多数HCC患者的预后较差，主要原因在于诊断时多已处于晚期，仅有少数患者可接受根治性治疗，而缺乏有效的预测性生物标志物进一步加剧了诊疗难度。因此，发现新的生物标志物和治疗靶点对于改善HCC的诊断与治疗至关重要。
通过UXS1干预增强对免疫治疗的敏感性
02
在正常肝组织中，低水平的UXS1表达和高水平的KMT2D是其特征。在此情况下，KMT2D通过直接招募转录抑制因子CEBPB（特别是其LIP亚型）至PD-L1启动子区域，维持PD-L1的转录抑制状态。而在肝细胞癌（HCC）中，由于拷贝数增加以及MZF1驱动的启动子低甲基化，UXS1被上调。随后，UXS1蛋白与E3泛素连接酶FBXW7相互作用，促进FBXW7介导的KMT2D识别和泛素化，导致KMT2D经蛋白酶体降解。KMT2D的丢失破坏了抑制因子CEBPB的招募及其在启动子区域的结合，从而解除对PD-L1基因的转录抑制。这导致PD-L1表达上调，进而驱动肿瘤免疫逃逸。
UXS1-KMT2D轴驱动HCC中PD-L1介导的免疫逃逸的示意图模型
结论
03
总体而言，本研究揭示了肝细胞癌（HCC）中一条全新的糖基转移酶-表观遗传-免疫检查点轴，并阐明了KMT2D在免疫逃逸中的特异性、非经典作用。这些发现表明，UXS1/KMT2D/CEBPB轴可能是未来克服HCC免疫耐药治疗研究的潜在靶点，值得进一步开展临床前和临床评估。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/7/e013948
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