内蒙古大学段伟良团队Org. Lett.：手性羟肟酸酯驱动的不对称Catellani反应构建P-手性七元磷杂环

导语

不对称Catellani反应（钯/降冰片烯协同催化）是实现复杂分子高效合成的重要手段。在以往的研究中，使用光学纯的降冰片烯（NBE）衍生物是最常见的手性控制策略。然而，这种策略存在一个先天的机理限制：手性降冰片烯通常只能在它与金属中心络合的阶段发挥立体控制作用。这就好比一场接力赛，一旦降冰片烯完成初步任务并从金属中心脱落，如果此时底物没有已存在的手性中心，后续的反应步骤就难以再实现精准的立体化学控制。因此，如何在降冰片烯脱离后，依然能够控制反应的立体选择性，是该反应体系面临的一项基础挑战。

为了应对这一问题，段伟良研究团队提出了一个新的解决方案：利用课题组之前发展的手性羟肟酸酯（ACS Catal.2022, 12, 193）作为配体来实现不对称Catellani反应。这种配体在降冰片烯解离后的阶段与钯金属成键，能够控制后续反应过程的立体选择性。基于这一策略，团队成功实现了多种P-手性七元磷杂环氧化物的高对映选择性合成。

图1. 手性羟肟酸酯促进的Catellani反应构建P-手性七元磷杂环(来源：Org. Lett.)

图文解析

1. 反应条件优化

作者以邻碘甲苯与邻溴芳基磷氧化合物作为模板底物，对钯/降冰片烯共催化成环体系进行了系统优化。在考察多种常规的手性羧酸和氨基酸配体后，研究发现，采用具有较大空间位阻的蒽骨架手性羟肟酸酯（L6）能够显著提升反应的立体控制效果。结合三氟乙酸钯催化剂、三(3,5-二甲基苯基)膦配体以及碳酸铷为碱，反应能够以65%的收率和高达92%的对映体过量（ee）得到目标磷手性七元环产物。

ᵃReaction conditions unless otherwise noted:a1(0.10 mmol),b1(0.20 mmol), catalyst (0.010 mmol), ligand (0.013 mmol), phosphine ligand (0.020 mmol), NBE (0.05 mmol), and Cs₂CO₃ (0.20 mmol) in toluene (1.0 mL) under a nitrogen (N₂) atmosphere at 90 °C for 24 h. ᵇIsolated yields. ᶜDetermined using chiral high-performance chromatography (HPLC). ᵈ2.0 equiv. Rb₂CO₃ used. ᵉ2.0 equiv. K₂CO₃ used. ᶠHeated at 110 °C. NBE: norbornene. TFA: trifluoroacetic acid. Nap: naphthyl.

图2.条件筛选与优化 (来源：Org. Lett.)

2. 底物普适性考察

在确立了最佳反应条件后，作者对该体系的底物兼容性进行了进一步考察。结果表明，该反应表现出良好的包容度。无论是芳环上带有烷基、卤素、甲氧基等基团，还是酯基、硝基等官能团，都能得到很好的兼容。此外，包含呋喃、噻吩等杂芳环的底物也能顺利参与转化。该方法能够以中等至良好的收率及高对映选择性，合成一系列结构多样的目标产物。

图3.底物范围扩展 (来源：Org. Lett.)

图4. 底物范围扩展 (来源：Org. Lett.)

3. 反应机理探究

为了进一步探究这一反应过程，作者进行了一系列机理与对照实验：

·动力学同位素效应（KIE）：实验测得的KIE值为2.6，这表明，钯催化剂对二芳基磷氧官能团芳基邻位C−H键的活化，是整个反应的决速步骤。

·配体角色验证：对照实验证实，手性羟肟酸酯配体在反应过程中保持了结构的稳定。其分子结构（特别是氮原子上的烷氧基）对于调节配体酸性、进而促进协同金属化-去质子化（CMD）过程至关重要。

·立体控制来源反证：当研究人员改用传统的“光学纯降冰片烯”尝试该反应时，最终仅得到了消旋产物。这一结果有力地证实了：在降冰片烯脱离钯中心后，正是外源性的手性羟肟酸酯配体接管了立体控制权，实现了对后续C−H键活化过程的选择性控制。

图5 KIE实验 (来源：Org. Lett.)

图6. 控制实验(来源：Org. Lett.)

总结

该研究通过引入能够在催化循环各阶段保持成键的外源性手性酰胺配体，成功跨越了不对称Catellani反应中“后降冰片烯”阶段的立体控制障碍。这一工作不仅为构建具有潜在应用价值的P-手性磷杂环化合物提供了一种高效的方法，也为未来设计更复杂的钯/降冰片烯串联催化体系提供了有益的机理参考和思路。

论文信息

这一研究结果近期发表Org. Lett.（2026, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02431）上，文章第一作者是内蒙古大学化学化工学院晏邵佰博士，段伟良教授为本文的通讯作者。

课题组简介

段伟良团队研究集中在有机磷化学、不对称合成及过渡金属催化碳氢键活化方向。研究概要：(1) 发展了手性三齿钳形钯、镍催化剂并应用于不对称氢膦化反应以及一级膦烷的不对称烷基化反应(J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 5562; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 6005; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 27066.)；(2) 发展了利用手性磷酰胺/磷酸或手性酰胺作为配体来控制不对称碳氢键活化反应的立体选择性，实现多种手性化合物的高效合成(Org. Lett.2015, 17, 2458; ACS Catal.2022, 12, 193); (3) 发展了2-羟基-1, 10-菲啰啉双齿配体并应用于钯催化的无导向芳烃碳氢键官能团化反应(Org. Lett.2014, 16, 500; Angew. Chem., Int. Ed.2018, 57, 16141)。

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