上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
许多研究显示，肠道来源的肠促胰岛素激素 GLP-1 和 GIP 的长效模拟物（例如司美格鲁肽、替尔泊肽）可作为阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰疗法。
然而，近期发表于《柳叶刀》的一项 3 期临床研究初步结果显示，司美格鲁肽在延缓轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病的临床进展方面，并未表现出优于安慰剂的效果。
2026 年 7 月 7 日，哥本哈根大学的研究人员在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Preventative semaglutide and tirzepatide treatment does not alter disease progression in the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease 的研究论文。
该研究表明，预防性使用司美格鲁肽和替尔泊肽治疗，并未改变 5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中的疾病进展。
阿尔茨海默病（AD）是一种致残性的神经退行性疾病，全球受影响人数超过 5000 万。该疾病以记忆力和认知功能的逐渐衰退为特征，严重降低患者的生活质量。随着病情进展，还会出现抑郁、焦虑等神经精神症状，以及语言和运动功能的丧失，疾病相关并发症还可能导致死亡。
近年来，靶向阿尔茨海默病经典特征之一——β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体的单抗类药物已获批上市。然而，这类药物可延缓 Aβ 病理的进展，但治疗效果有限，并且在部分患者中可能伴随严重不良反应。此外，这类药物仅针对阿尔茨海默病的单一病理特征，因而限制了其潜在的临床效果。阿尔茨海默病的特征除了 Aβ 沉积之外，还包括一系列相互关联的其他标志，例如 tau 蛋白神经纤维缠结、神经炎症、中枢代谢失调、线粒体功能障碍、自噬受损以及神经元衰老等，针对其中多个标志物的治疗策略有望显著提升未来阿尔茨海默病治疗的有效性。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，通过在多种代谢和炎症通路中发挥多效性作用，除了发挥降糖和减肥作用外，还对多个器官系统具有广泛的保护效应，从而在心脑代谢性疾病管理方面产生了突破性影响。重要的是，这些保护作用还延伸至中枢神经系统（CNS），目前正被研究用于治疗酒精使用障碍、重度抑郁症等神经精神疾病，以及帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。
然而，GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽在治疗轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病的 3 期临床试验的初步结果显示，其在延缓疾病临床进展方面并未表现出优于安慰剂的效果。
在这项最新研究中，研究团队对已获批上市的肠促胰岛素受体激动剂司美格鲁肽（GLP-1 受体激动剂）和替尔泊肽（GLP-1/GIP 双重受体激动剂）在预防阿尔茨海默病进展中的疗效进行了时间上的特征分析。
结果显示，在接受 2 个月或 4 个月治疗的 5xFAD 阿尔茨海默病小鼠模型中，司美格鲁肽和替尔泊天均能降低体重并改善葡萄糖耐量，但均未对记忆或学习任务、β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积或胶质细胞活化产生可检测到的影响。在非淀粉样变性小鼠模型中，3 天的肠促胰岛素预处理也未能改变小鼠注射脂多糖（LPS）后的小胶质细胞活化状态或炎症标志物的表达。
这些研究结果表明，即使在明显病理出现前开始长期使用司美格鲁肽或替尔泊肽治疗，也无法减缓 5xFAD 阿尔茨海默病小鼠模型或 LPS 处理小鼠的神经病理学进展。
该研究的核心发现：
司美格鲁肽和替尔泊肽可改善 5xFAD 小鼠模型的代谢功能障碍；
肠促胰岛素治疗并未改变 5xFAD 小鼠的阿尔茨海默病神经病理学进展；
在 LPS 处理的小鼠中，肠促胰岛素治疗并不能预防神经炎症。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00323-X
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