Cell Metab | 肠道菌“信使”破坏线粒体！谭敏佳/叶邦策/李静雅/徐骏宇揭秘新型蛋白...

来源：市场资讯

（来源：Scientific Services和元生物）

肠道微生物（GM）在肥胖及其相关的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）等代谢性疾病中扮演着重要角色。近年来，研究发现肠道微生物的代谢产物（如短链脂肪酸等）不仅作为信号分子，还能作为宿主蛋白质翻译后修饰（PTM）的供体，从而调控宿主的生理和病理过程。苯乙酸（PAA）是GM代谢膳食苯丙氨酸产生的一种代谢物，此前研究提示其与肝脂质沉积和心血管疾病相关，但其是否通过新型PTM机制参与宿主代谢调控尚不明确。

2026年6月，中国科学院上海药物所谭敏佳研究员、李静雅研究员、徐骏宇研究员，以及华东理工大学叶邦策教授共同通讯在Cell Metabolism（IF=37）在线发表题为“Gut microbiota-derived lysine phenylacetylation impairs mitochondrial function and is alleviated by SIRT3”的研究论文。该研究旨在探索PAA是否能在宿主体内引发新型蛋白质修饰，并揭示其在线粒体功能调控及MASLD/MASH发病机制中的作用，以及去乙酰化酶SIRT3在其中的调控功能。

·研究背景·

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GM代谢物PAA诱导新型修饰Kpaa的产生

研究人员通过对高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠进行宏基因组和宏蛋白质组学分析，发现苯丙氨酸代谢途径发生显著改变，导致GM来源的PAA及其高能活性形式PAA-CoA在肝脏中大量积累。基于此，研究首次鉴定出一种新型赖氨酸PTM——赖氨酸苯乙酰化（Kpaa），并通过特异性抗体、质谱分析、同位素标记等多种手段证实了其在体内的真实存在。进一步的实验表明，Kpaa水平受GM调控，使用抗生素清除GM会降低Kpaa水平，而定植产PAA的Clostridium asparagiforme或工程菌则能显著提升肝脏和结肠中的Kpaa水平。

图1 HFD小鼠GM紊乱导致PAA积累（见原文Figure 1）

图2 Kpaa的鉴定与验证（见原文Figure 2）

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SIRT3和ACSF2分别作为Kpaa的“擦除酶”和“写入酶”

通过同源比对与功能验证，研究团队证实酰基辅酶A合成酶家族成员ACSF2可将PAA转化为高能供体PAA-CoA，是Kpaa生成的关键合成酶；ACSF2在肝脏中高表达的组织分布特征，也解释了肝脏是Kpaa修饰最富集的器官。在去修饰酶的筛选中，细胞与体内功能实验共同证实，定位于线粒体的去乙酰化酶SIRT3是调控内源性Kpaa水平的核心酶。在HFD小鼠肝脏中，SIRT3的表达量显著下降，这解释了为何肥胖小鼠肝脏内Kpaa水平会出现异常升高。

图3 筛选调节赖氨酸Kpaa水平的酶（见原文Figure 4）

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Kpaa富集于线粒体并导致线粒体功能障碍

通过蛋白质组学分析，研究人员发现发生Kpaa修饰的底物蛋白高度富集于线粒体，与脂肪酸降解、氧化磷酸化等线粒体核心代谢通路密切相关。细胞实验表明，PAA处理以浓度依赖的方式显著降低细胞的耗氧率（OCR）和线粒体膜电位（MMP），同时增加活性氧（ROS）水平。此外，高水平的Kpaa还会破坏胰岛素信号传导并促进肝细胞内的脂滴积累，表明Kpaa修饰会严重损害线粒体功能并引发代谢紊乱。

图4 Kpaa底物在修饰位点、蛋白质和通路水平上的表征（见原文Figure 5）

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HSP60的K481位点Kpaa修饰引发mtUPR

在众多线粒体修饰底物中，辅分子伴侣HSP60是介导Kpaa病理效应的关键靶点——HSP60通过与辅分子伴侣HSP10形成复合物，介导线粒体内蛋白折叠。实验发现，Kpaa修饰会破坏HSP60与HSP10的相互作用，导致线粒体内未折叠蛋白累积，触发ATF5入核激活线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR），最终引发线粒体功能障碍。通过点突变验证与线粒体靶向肽段干预，团队明确HSP60的K481位点是核心功能位点：阻断该位点的苯乙酰化，可有效恢复HSP60-HSP10复合物组装，逆转PAA诱导的线粒体呼吸损伤与膜电位下降。

图5 HSP60的Kpaa修饰会损害mtUPR和线粒体功能（见原文Figure 6）

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SIRT3-Kpaa轴与MASH临床病理进展密切相关

在临床样本验证中，研究人员对伴有或不伴有MASH的肥胖患者肝脏样本进行检测，发现MASH患者肝脏中SIRT3蛋白水平显著降低，而Kpaa水平明显升高；并且Kpaa水平与MASH疾病活动度评分（NAS）呈正相关，SIRT3水平则与NAS评分和Kpaa水平呈负相关。在动物模型中，通过AAV在HFD小鼠肝脏中特异性敲低SIRT3，会进一步加剧小鼠的肝损伤、脂质积累与代谢紊乱，升高肝脏Kpaa水平，证实了SIRT3缺失导致的Kpaa过度修饰在MASLD/MASH进展中具有关键的致病作用。

图6 在MASH发展过程中出现Kpaa修饰水平高和SIRT3表达下调（见原文Figure 7）

·总结·

综上所述，该研究首次发现并鉴定了一种由GM代谢物PAA诱导的新型PTM——赖氨酸苯乙酰化（Kpaa）。该修饰通过靶向HSP60的K481位点，激活mtUPR，进而损伤线粒体功能并推动MASLD/MASH的发展；而线粒体去乙酰化酶SIRT3能够有效拮抗这一过程。该研究不仅拓展了GM-宿主互作的机制网络，揭示了GM代谢物通过新型PTM调控宿主代谢的新途径，也为MASLD/MASH等代谢性肝病的临床诊断和治疗提供了SIRT3-Kpaa轴这一极具潜力的全新干预靶点。

图7 机制总结

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00226-3

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