发病机制新视角！浙江大学医学院/中国医学科学院北京协和医院合作发文：肾癌潜在诊断标志物和治疗靶点

近日，浙江大学医学院/中国医学科学院北京协和医院研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“Nicotinamide N-Methyltransferase Epigenetically Activates Fibronectin 1 Through H3K9me3 Remodeling in Clear Cell Renal Cell Carcinoma”，本研究旨在探讨烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在肾透明细胞癌（ccRCC）中的作用。多组学分析发现，烟酰胺代谢通路中两种酶的表达异常，且均与不良预后相关，其中NNMT的改变最为显著。在临床样本中，NNMT在肿瘤组织中的表达水平显著升高，并与肿瘤分期相关。NNMT抑制剂在体外和体内均能抑制FN1表达及肿瘤进展。综上所述，本研究确立了NNMT作为关键的表观遗传调控因子，通过重塑细胞外基质驱动ccRCC进展，为ccRCC提供了新的早期诊断和治疗策略。

NNMT介导的代谢-表观遗传调控轴及其在透明细胞肾细胞癌中的研究空白与展望

01

烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种细胞质酶，可将S-腺苷甲硫氨酸（SAM）中的甲基转移到底物烟酰胺（NAM）上。NAM也是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的关键前体，而NAD是连接细胞氧化还原平衡与代谢能量的重要成分。除了作为NAM甲基化的甲基供体外，近年来的研究还发现SAM为DNA、RNA和组蛋白的甲基化提供甲基。NNMT是一种新型的甲基化调控因子，从而将代谢通路与表观遗传调控联系起来。已有研究报道，NNMT在多种恶性肿瘤中过度表达，如胃癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾癌和肝细胞癌。然而，其在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的功能作用及潜在机制仍不明确。

NNMT与FN1呈高度正相关，可作为潜在治疗靶点

02

研究人员对邻近正常组织和配对肿瘤样本进行检测，发现肿瘤组织中NNMT和FN1的转录水平显著上调。此外，在肿瘤样本中观察到NNMT与FN1 mRNA表达之间存在强烈的正相关关系。研究人员利用公共数据集验证了这一相关性：GSE46699（130例样本，65对配对病例）和GSE53757（144例样本，72对配对病例）。这两个数据集的结果均与研究人员的队列一致，尤其是GSE46699数据集，其相关性为R = 0.527，p < 0.001。此外，TCGA-ccRCC数据集也证实了两者之间的正相关关系（R = 0.36，p < 0.001）。同时，通过欧洲基因表达综合数据库（GEO）的数据集进一步验证了肿瘤中NNMT的上调。

一致的是，与相邻正常组织相比，肿瘤标本中的NNMT蛋白表达显著升高，且与肿瘤分期相关。ccRCC患者NNMT高表达组与低表达组的临床病理特征比较见表S1。蛋白质印迹法显示，NNMT抑制剂（NNMTi）处理显著抑制了细胞中FN1蛋白的表达。体内研究表明，NNMTi处理呈剂量依赖性地减小了原位肿瘤体积、肿瘤质量以及肺转移结节数量。免疫组化分析显示，NNMTi处理后小鼠肾肿瘤中的FN1表达下调，呈现剂量依赖效应。为了在体内研究与FN1下调相关的下游信号传导，通过免疫组化（IHC）评估了Mock和NNMT-KO异种移植小鼠肿瘤以及NNMTi治疗小鼠中的pPI3K水平。与对照组相比，实验组中的pPI3K水平下调。综上所述，这些结果支持NNMT可能是一个有前景的治疗靶点。

肾细胞癌中上调的NNMT和FN1及其NNMT抑制剂的治疗潜力

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70831

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