上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老是一种渐进性的生物学过程，会导致各组织功能衰退，并使个体更容易罹患慢性疾病。诸如“衰老标志”（Hallmarks of Aging）等概念框架为治疗探索提供了基础，但大多数干预手段（例如热量限制、衰老细胞清除药物、基因疗法等）主要针对单一通路，疗效有限且受限于特定通路。因此，迫切需要安全且多效的方法来缓解与衰老相关的全身性衰退。
近日，复旦大学生命科学学院余巍研究员、林金钟教授团队（居益帆、张乙宸为论文共同第一作者 ），在Protein & Cell期刊发表了题为：mRNA-LNP delivery of individual longevity genes mitigates doxorubicin-induced progeroid phenotypes 的研究论文。
该研究利用mRNA-LNP递送平台，分别递送FST（卵泡抑素）和FGF21（成纤维细胞生长因子21） 及MMTV-env（小 鼠乳腺肿瘤病毒包膜蛋白），在阿霉素诱导早衰小鼠模型中，通过预防性免疫拦截与治疗性组织修复两种互补干预方式，有效缓解了多器官早衰表型，为 mRNA-LNP 技术从疫苗和罕见病治疗发展为下一代抗衰老疗法，奠定了基础。
长寿相关基因，例如FST（卵泡抑素）和FGF21（成纤维细胞生长因子21），已成为衰老干预的有吸引力的候选靶点。FST 可抑制 TGFβ 家族配体，从而促进肌肉生长、防止纤维化并改善神经肌肉功能。FGF21 是一种肝源性激素，通过 FGFR–β-Klotho 信号通路促进葡萄糖和脂质稳态，调控线粒体应激反应，并发挥心脏保护作用。在啮齿类动物和灵长类动物中，药理学递送 FGF21 或其类似物可改善心血管健康、促进脂肪减少并延长寿命。第三种较为非传统的候选基因是小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）包膜蛋白编码基因——MMTV-env，这是一种小鼠内源性逆转录病毒元件。内源性逆转录病毒（ERV）的再激活，正日益被认为是衰老的标志和驱动因素，参与神经炎症和组织衰老过程。
在这项新研究中，研究团队采用 mRNA-LNP 作为标准化的概念验证平台，分别递送 FST、FGF21 和 MMTV-env，以评估它们缓解化疗药物阿霉素诱导的早衰表型的能力。研究团队认为，FST 和 FGF21 可能发挥治疗作用，在应激损伤后恢复组织稳态。而 MMTV-env 并非作为典型的长寿基因，而是作为一种预防性免疫治疗抗原。研究团队推测，预先表达的 MMTV-env 可诱导“主动免疫拦截”——即激活宿主的体液免疫和先天免疫系统，以中和后续的内源性逆转录病毒（ERV）再激活，从而减轻早衰，也就是说，它发挥了一种抗衰老疫苗的作用。
研究团队首先使用阿霉素处理以诱导小鼠早衰，然后使用两剂次 mRNA-LNP 给药方案（每次 10 μg，间隔 7 天）。该给药方案经过优化以确保持续的治疗窗口，同时尽量降低累积性脂质毒性或免疫介导的加速血液清除风险。重要的是，干预措施根据其不同的作用机制相互独立地进行安排：FST-LNP 和 FGF21-LNP 在阿霉素处理后给予，作为治疗性组织修复，修复衰老过程中的组织损伤；而 MMTV-LNP 则在阿霉素处理前预先给予，作为预防性免疫拦截，以主动诱导免疫拦截并抑制后续衰老的传播。
结果显示，这些疗法表现出显著的治疗效果——
感官功能恢复，衰老小鼠表现出对疼痛和触觉的感应迟钝，而治疗后的小鼠的机械敏感性和热痛觉反应明显改善，显示出对周围神经系统的保护作用。
纤维化改善，治疗后小鼠的肾脏和肝脏的异常胶原沉积减少，组织纤维化程度减轻。
生化指标好转，治疗后的小鼠的肝功能指标 AST/ALT 下降，肾功能指标尿素氮/尿素恢复正常。衰老标志物 p16、p21 表达被显著抑制。
此外，在长达 5 个月的观察中，治疗组小鼠的肝脏、肾脏没有出现慢性炎症因子的持续升高，也未触发衰老相关分泌表型（SASP）级联反应，显示出良好的安全性。
总的来说，该研究搭建了一个模块化、可扩展的、基于 mRNA-LNP 的抗衰老平台，将治疗性组织修复与预防性免疫拦截相结合，为 mRNA-LNP 技术从疫苗和罕见病治疗发展为下一代抗衰老疗法，奠定了基础。
论文链接：
https://doi.org/10.1093/procel/pwag044
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