上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
实体瘤表现出显著的机械异质性，然而这些物理信号如何影响癌细胞对基于 T 细胞的疗法的敏感性，目前尚不清楚。
2026 年 7 月 6 日，南加州大学王英晓教授团队在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Identifying and reprogramming softness-driven cancer stem-like cells overcomes CAR-T cell resistance in solid tumours 的研究论文。
该研究识别并重编程由机械柔性驱动的干细胞样癌细胞，可克服实体瘤中CAR-T细胞治疗耐药性。
在这项新研究中，研究团队发现，在柔性基质上生长的癌细胞对 CAR-T 细胞的细胞毒性敏感性降低，并表现出升高的细胞外三磷酸腺苷（ATP）和持续的钙离子活性。为了理解这种杀伤力降低的机制，研究团队尝试识别对机械柔性产生响应的细胞。
研究团队设计了一种“多西环素门控的钙激活转录机械记录器”，这是一种巧妙的基因回路，其核心依赖于一种合成启动子，其中包含钙响应性活化 T 细胞核因子（NFAT）结合元件的重复序列，使钙依赖性转录因子能够触发基因表达。但第二层调控机制——由多西环素诱导的开关——确保可通过添加药物精确控制记录窗口。一旦存在多西环素，任何由柔性基质驱动的持续钙信号都会激活该开关，从而驱动稳定荧光蛋白的表达。这种荧光蛋白在钙信号消失且药物被洗脱后仍能长期保留，有效地将短暂的第二信使信号转化为永久性的、可分选的荧光标记，记录下过去机械感知的历史，从而能够根据细胞过去的机械感知活性对细胞进行选择性标记和谱系分析。
转录组学分析显示，记录器阳性细胞在癌细胞系和患者来源样本中均表现出干细胞样程序，包括上皮-间充质转化、缺氧反应、致癌信号转导以及升高的干细胞标志物。
为了使这些耐药细胞变得可靶向，研究团队将机械记录器改造为机械重编程器，这一升级版基因回路保留了由多西环素调控、钙离子激活的传感模块，但将荧光报告基因替换为临床验证过的抗原 CD19 的编码基因。其逻辑既精巧又果断：任何因柔性环境而持续激活钙离子信号的癌细胞，现在都将被迫在其表面表达 CD19。通过这一改造，该系统将原本作为机械生物学耐药信号的特征，转变为引导二次免疫攻击的信号灯，巧妙利用细胞自身对柔性环境的记忆，在其表面标记出清晰的靶向目标。这种方法通过强制在最难处理的细胞上生成均匀的靶标，规避了实体瘤 CAR-T 细胞治疗中长期存在的抗原丢失或异质性这一棘手问题。
这种重编程系统，在培养物和动物模型中改善了对干细胞样癌细胞的清除，将机械生物学耐药性转化为治疗脆弱性。
总的来说，该研究设计了一种可感知微环境柔性诱导钙离子信号的基因回路，可通过重编程来表达合成抗原，从而增强 CAR-T 细胞对干细胞样肿瘤细胞的杀伤能力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01722-7
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