告别18小时釜式反应！机器学习+连续流让经典药物“重获新生”

图表 1传统批次工艺路线以苯甲酰氯为起点，五步转化得到盐酸可乐定。该路线总反应时间超过18小时，依赖硫光气等危险试剂，部分步骤收率极低。

在医药制造领域，许多“经典老药”虽然临床价值经久不衰，但其生产工艺却往往停留在半个世纪前的水平。盐酸可乐定，这一自上世纪60年代起广泛应用于高血压、ADHD（注意缺陷与多动障碍）及阿片类药物戒断治疗的临床药物，便是典型代表。传统釜式工艺不仅依赖硫光气等危险试剂、总反应时间超过18小时，且部分中间体的收率极低。如何让这类“成熟API”焕发新生？2026年6月发表于Communications Chemistry的一项研究给出了极具示范性的答案。来自南非CSIR、法国Chimie ParisTech与英国ReactWise等机构的研究团队，首次报道了盐酸可乐定的全连续流合成工艺，并引入贝叶斯优化（Bayesian Optimization） 辅助决策，以仅24分钟的总停留时间、54%的总收率完成了从苯甲酰氯到目标药物的五步连续转化，显著优于传统批次工艺。

一、当“经典老药”遭遇工艺困局

盐酸可乐定的合成路线自上世纪60年代由勃林格殷格翰开发以来，几乎未经历实质性创新。传统路线中，2,6-二氯苯胺经硫光气转化为异硫氰酸酯，再与乙二胺缩合环化得到目标结构。这条路线存在多重痛点：硫光气剧毒且操作危险、各步反应耗时漫长（总反应时间超过18小时）、后处理繁琐，且部分中间体收率极低。1987年，Van Dort等人在合成可乐定类似物p-碘可乐定时，环化步骤在密封钢釜中150°C下反应18小时，收率仅为7%。这一数据充分暴露了传统釜式工艺在热敏性转化中的致命短板——长时间高温加热导致产物严重分解。

二、“流”与“智”的融合：连续流+机器学习的协同范式

面对多步反应中复杂的参数交互和非线性响应，传统的单因素实验或正交设计往往力不从心。本研究首次将贝叶斯优化系统性地集成到多步连续流工艺开发中，通过高斯过程代理模型对实验数据进行建模，在每一步反应中均以最少实验次数快速锁定最优操作区间。

贝叶斯优化的核心优势在于平衡“开发”与“探索”——既利用已有数据预测高收益区域，又主动探索不确定性高的参数空间，从而避免陷入局部最优。在连续流平台精准可控、数据重现性高的加持下，这一策略展现出惊人的效率。研究团队针对四步关键转化分别建立优化模型，每个步骤仅需9-14次实验即可收敛至最优条件，大幅减少了试剂消耗与工时投入。

图表 2（a）温度与停留时间对转化率影响的响应面图，显示温度为主导因素；（b）参数重要性分析，量化温度、停留时间及二者交互作用的相对贡献；（c）SHAP贡献分解图，展示最优实验条件下各参数对转化率的实际贡献方向与幅度。

三、五步连续流转化：从苯甲酰氯到API的全链条突破

研究团队采用串联式连续流策略，将盐酸可乐定的五步合成无缝衔接，其中涉及溶液相反应、非均相固-液体系、高温高压水解及在线液-液分离等多种操作单元。

第一步：异硫氰酸苯甲酰酯的连续合成。 苯甲酰氯与硫氰酸铵在丙酮中反应，面临核心工程挑战——副产氯化铵固体的原位析出。团队采用盘管反应器配合背压调节器，以0.2 M浓度在70°C、1分钟停留时间下实现接近定量转化，30分钟稳定运行无堵塞。作为更优解决方案，研究团队还开发了Ambersep 900-SCN离子交换树脂填充柱反应器，将硫氰酸根固载于树脂上，彻底消除了氯化铵析出问题，在0.5 M高浓度下仍保持100%转化率。

第二步：苯甲酰硫脲的连续合成。 异硫氰酸酯与2,6-二氯苯胺反应。贝叶斯优化揭示收率主要由温度驱动，在100°C、16分钟停留时间下达到99.2%的HPLC收率。两步经串联后，在2小时连续运行中无堵塞现象，以92%的分离收率获得苯甲酰硫脲。

第三步：硫脲的连续水解与在线分离。 苯甲酰硫脲在NaOH水溶液中水解为关键中间体硫脲。此步在不锈钢盘管反应器中于145°C、仅1分钟停留时间下达到近乎定量收率，反应器出口经在线液-液分离器实现连续分相，水相经pH调节沉淀出硫脲，分离收率达93%。传统釜式条件下，该水解反应通常需数小时并伴随大量副产物。

图表 3连续流硫脲水解的贝叶斯优化与参数贡献分析

（a）温度与停留时间对水解收率影响的响应面图，显示温度为主导因素；（b）参数重要性分析，表明温度及其二次项为主要贡献者，停留时间和NaOH浓度影响次之；（c）参数重要性分析，显示温度（线性项及二次项）为绝对主导因素，MeI当量和停留时间贡献较小；（d）SHAP贡献图，量化各参数对最优实验结果的实际贡献。优化条件下（145°C、1分钟、4.4% NaOH），收率近乎定量。该步骤无需催化剂和化学氧化剂。

第四步：S-甲基异硫脲的连续合成。 硫脲与碘甲烷在玻璃微反应器中于120°C、1分钟停留时间下实现S-甲基化，贝叶斯优化明确显示温度过高导致碘甲烷沸腾逸出，形成“穹顶式”最优响应面。优化条件下分离收率达97%，通量高达24.1 g/h。

图表 4S-甲基异硫脲·HI连续流合成反应器示意图

硫脲（6）与碘甲烷（MeI）在4.5 mL玻璃微反应器中于120°C、1分钟停留时间下完成S-甲基化，通量达24.1 g/h。微型玻璃反应器的高效传热与精准停留时间控制是短时高效转化的关键。

第五步：咪唑啉环化与API制备。 S-甲基异硫脲与乙二胺环化构建咪唑啉核心。研究团队发现，在2-乙氧基乙醇作溶剂的条件下，185°C下反应收率随停留时间缩短而提高——5分钟停留时收率达82%，而30分钟时收率降至42%，说明短停留时间对抑制热致副反应至关重要。在乙二胺既作试剂又作溶剂的本体条件下，150°C、5分钟停留时间即达到87%的收率，远优于文献报道的釜式条件（150°C，18小时，7%收率）。最终经连续运行和纯化，以69%收率获得盐酸可乐定，整条路线总停留时间仅24分钟，总收率54%。

四、超越单个分子：为“成熟API”的现代化提供范本

这一工作的意义远不止于实现一个经典药物的连续流合成。它证明了连续流+机器学习的组合策略能够系统性地重构一条“沉睡”半个世纪的工艺路线，在面对多步反应、非均相体系、高温高压条件和热敏性中间体等复杂场景时，依然能够实现高效、稳健、可放大的连续生产。更关键的是，这一范式具有高度普适性——对于大量依赖落后釜式工艺、面临供应链风险和环保压力的成熟API，同样的技术路径均可为其提供现代化的解决方案。