上海
近日，天津医科大学总医院/美国德克萨斯大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》发表了研究论文，题为“Galectin-9-driven immune evasion constrains radiotherapy-induced systemic antitumor immunity”，本研究结果表明，在接受放疗的肿瘤以及远处转移性肿瘤中，RT主要在宿主的髓系细胞中上调Gal-9的表达，这些髓系细胞包括树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞，而肿瘤细胞则不会出现这种变化。从机制上来看，RT激活的STING-IFN-I通路会促使局部髓系细胞发生改变，随后这些细胞会扩散到全身各处。在临床方面，患者组织样本中Gal-9水平的升高与较差的治疗效果相关。值得注意的是，在同源双肿瘤小鼠模型中，同时使用Gal-9阻断剂与放疗相结合，能够产生强烈的远处转移抑制效应。此外，抗Gal-9抗体还能显著提升对免疫原性较低的Lewis肺癌的放射免疫疗法效果。从免疫学角度而言，Gal-9阻断剂与放疗协同作用，可激活髓系细胞和T细胞，从而增加树突状细胞在区域淋巴结中的聚集，并促进CD8+ T细胞向远处转移性肿瘤中的浸润。而清除CD8+ T细胞/单核细胞，或阻止淋巴细胞从淋巴结中流出，都会削弱这种远处转移抑制效应，这进一步凸显了这类细胞的关键作用。
放射治疗诱导的远隔效应：机制、免疫调节作用与临床转化局限
01
放射治疗（RT）被广泛用作控制局部肿瘤的标准治疗方法；然而，它有时也会导致照射区域以外的转移性肿瘤发生退缩。这种罕见现象被称为“远隔效应”。增强这一效应可能显著改善转移性疾病的治疗效果。除了直接的细胞毒性作用外，放疗还会引发免疫调节反应，这些反应可能有助于产生远隔效应。放疗可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活cGAS/STING/Ⅰ型干扰素（IFN-I）通路，并为T细胞的活化做好准备。因此，放疗在肿瘤微环境（TME）中具有双刃剑的作用。然而，在转移性疾病病例中，临床疗效仍然有限，远隔效应仍仅偶尔发生。
系统性疗效需要先天免疫与适应性免疫的协同作用
02
鉴于联合治疗后肿瘤浸润性CD8+ T细胞显著增加，研究人员评估了其功能作用。为了确定CD8+ T细胞介导的远隔效应是否需要抗原共享，研究人员建立了一个异源双肿瘤模型。接下来，研究人员评估T细胞从淋巴器官迁移是否有助于治疗效果。
鉴于联合治疗期间髓系细胞的同步激活，研究人员研究了其功能作用。通过CSF1R抑制剂PLX-3397耗竭巨噬细胞/单核细胞，显著恢复了LLC模型中受照肿瘤和远端肿瘤的生长，证实这些髓系亚群是局部和全身控制的关键介导者。基于I型干扰素（IFN-I）信号在髓系细胞激活中的关键作用，以及研究人员在联合治疗期间观察到的IFN-I通路活性增强，研究人员使用抗IFNAR-1阻断抗体评估了其贡献。IFN-I阻断显著削弱了对受照肿瘤和远端肿瘤的治疗效果，证实了其在抗肿瘤免疫中的核心作用。
这些数据共同表明，实现最佳的远隔效应控制需要协调的抗原特异性CD8+ T细胞效应功能、I型干扰素介导的髓系支持以及来源于淋巴组织库的T细胞迁移，从而确立了先天免疫与适应性免疫之间的相互作用是全身性肿瘤消退的机制基础。
结论
03
总之，研究人员发现Gal-9是一种调控髓系细胞和T细胞免疫抑制协调作用的双重免疫检查点，这一此前未被认识的机制限制了放疗的远隔效应。这些发现表明，阻断Gal-9可通过重塑先天性和适应性免疫系统，成为克服放疗耐受的有效策略，为满足临床迫切需求的转移性癌症提供了重要的机制基础，推动其向临床转化。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/7/e013675?__cf_chl_f_tk=KyMFiMfHMsdzKci1EIx5wuZ3PyBvS57pXGO_S2ngCN8-1783315467-1.0.1.1-FJ24SZbJ69YQ6BeCbouIKYqd.WfR6_6dZDwNaPhQCoo-28
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