增强抗肿瘤免疫激活！中国医科大学附属第一医院等单位合作发文：新型癌症纳米治疗策略

7月2日，中国医科大学附属第一医院/上海中医药大学附属第七人民医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Targeting p21-High Senescent Kupffer Cells Nanotherapeutically Potentiates Antitumor Immunity in Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus”的研究论文，本文中，衰老的Kupffer细胞（sKCs）表现出显著的衰老相关分泌表型（SASP），可促进肿瘤的增殖和侵袭，并与癌症相关成纤维细胞发生相互作用。为靶向sKCs，研究人员开发了一种仿生纳米递送系统SKEV@AAV。在原位门静脉癌栓（PVTT）模型中，SKEV@AAV展现出单药抗肿瘤活性，并减轻了SASP相关的炎症重塑。此外，在小鼠脾脏肝转移模型中评估了其与抗PD-1联合治疗的效果，结果显示SKEV@AAV可降低肿瘤负荷，增强CD8+ T细胞浸润，减少调节性T细胞数量，并促进记忆性T细胞分化。本研究揭示了sKCs在介导HCC-PVTT免疫抑制中的关键作用，并提供了一种纳米治疗策略，能够逆转sKCs的衰老状态，重塑肿瘤微环境（TME），最终增强抗肿瘤免疫应答。

突破HCC-PVTT免疫治疗瓶颈：巨噬细胞作为逆转免疫抑制微环境的关键靶点

01

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高死亡率与晚期患者中门静脉癌栓（PVTT）的高发生率密切相关。PVTT不仅限制了治疗选择，还加速了肝内扩散和远处转移，是影响HCC患者预后不良的关键因素。尽管近年来靶向多种实体瘤的免疫治疗取得进展，但伴有PVTT的晚期HCC患者的治疗反应率仍不尽人意，其潜在机制尚未完全阐明。肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性在治疗耐药中起核心作用，其中巨噬细胞是最丰富的免疫细胞群体，直接影响抗肿瘤免疫应答的强度和持续性，因此成为克服HCC-PVTT免疫治疗挑战的重要靶点。

KEV@AAV联合PD-1重塑免疫抑制性肝脏微环境并诱导强效抗肿瘤免疫

02

为了全面评估联合疗法的免疫调节作用，研究人员系统分析了治疗后肝肿瘤内的细胞因子谱和免疫细胞群体。肝组织裂解液的ELISA结果显示，G6组诱导了向促炎、免疫刺激表型的显著转变。M1巨噬细胞相关效应因子，包括诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和干扰素-β（IFN-β），显著上调，而精氨酸酶-1（Arg-1）和白细胞介素-10（IL-10）等免疫抑制因子则显著下调。

此外，联合疗法显著增加了细胞毒性T细胞颗粒成分颗粒酶B（GZMB）和关键效应细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）的释放，表明CD8 T细胞介导的细胞毒性被强力激活。这种细胞因子转变通过体内免疫细胞极化和激活的可视化及定量分析得到了进一步证实。免疫荧光染色显示，与单药治疗组和对照组相比，G6组肝脏切片中CD80 M1样巨噬细胞显著增多，而CD206 M2样巨噬细胞显著减少。

SKEV@AAV与抗PD-1抗体的联合使用从多个层面重塑了肝脏的免疫抑制微环境。这种先天免疫与适应性免疫的协同激活，为该联合方案所观察到的卓越抗肿瘤疗效奠定了基础。最后，通过主要器官（心、脾、肾、肺）的H&E染色和血清生化分析系统地评估了治疗安全性。结果证实了该联合策略无全身毒性。

SKEV@AAV联合PD-1阻断的免疫激活能力

结论

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本研究系统地探讨了 p21-高表达 sKCs 在肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境（TME）中的关键作用，特别是在伴有门静脉癌栓（PVTT）的患者中。这些发现从分子和细胞水平揭示了 sKCs 如何通过衰老相关分泌表型（SASP）协调免疫逃逸和基质重塑，从而为晚期 HCC，尤其是高风险 PVTT 亚群提供了一种潜在的创新治疗策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76384

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