上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
与大多数器官不同，肝脏拥有着强大的再生能力——在受到损伤甚至手术切除三分之二后，其余组织能够快速再生并精准恢复到原来的大小和功能结构。肝脏的另一个显著特征是其具有独特的分区结构——包括肝小叶门脉区（Zone 1）、中间区（Zone 2）、中央静脉区（Zone 3），其中，Zone 2 中的肝细胞是肝脏生理更新与损伤后再生的主要细胞来源。
然而，肝脏如何感知组织损伤，如何判断何时开始再生、何时停止再生？Zone 2 肝细胞为何能成为再生的主力？仍是未解之谜。
2026 年 7 月 2 日，西安交通大学第一附属医院王胜鹏教授、袁祖贻教授、张谞丰教授及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授作为共同通讯作者（西安交通大学第一附属医院博士生张英为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration 的研究论文。
该研究首次从力学感知的全新视角发现了器官再生的全新机制，该研究发现，肝脏 Zone 2 区域的DPP4+肝细胞通过高表达机械敏感离子通道PIEZO1感知机械信号，以高度区域特异性的方式驱动肝脏再生，从而将组织力学直接与肝脏再生的空间协调联系起来。
肝脏在损伤后可通过区域特异性的肝细胞增殖快速恢复其质量。然而，其潜在机制以及物理力是否参与了这种空间模式化的再生反应仍不清楚。
近年来的研究显示，中间区（Zone 2）肝细胞是肝脏生理更新与损伤后再生的主要细胞来源。在出现损伤后，残余肝脏会立即出现肝细胞肥大和组织张力增加。研究团队推测，这种机械应力作为再生的触发因素，而空间上特异的 Zone 2 肝细胞则作为感知机械力的肝细胞亚群。为验证这一点，研究团队整合了单细胞转录组学、谱系追踪、三维生物物理图谱以及小鼠中的基因干预方法，以探究机械敏感性离子通道PIEZO1是否将损伤引起的机械应变转化为具有区域特征的细胞增殖信号。
通过对人类和小鼠转录组数据的重新分析，研究团队发现，Zone 2区域的DPP4+肝细胞是一个高度增殖的细胞群，富含再生相关基因。使用 Dpp4-CreERT2 小鼠进行的谱系追踪显示，在部分肝脏切除术后，DPP4+ 肝细胞扩增，产生从 Zone 2 向肝小叶门脉区（Zone 1）和中央静脉区（Zone 3）扩散的大克隆。再生过程中肝脏组织的生物物理图谱显示，Zone 2 DPP4+ 肝细胞在细胞大小、皮质收缩性、膜张力和局部组织刚度方面增加最为显著，这使 Zone 2 成为损伤后生物力学力的热点区域。此外，DPP4+ 肝细胞高表达机械敏感性离子通道 PIEZO1，该通道介导肝细胞中的机械信号转导，引发钙内流，促进细胞周期激活和增殖。研究团队进一步证实，在 Zone 2 DPP4+ 肝细胞中特异性条件性敲除或急性抑制 Piezo1 基因，会显著抑制增殖，延迟肝脏质量恢复，并损害肝脏部分切除术或中央小叶毒素损伤后的恢复。
从机制上来说，PIEZO1 的激活通过诱导胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）驱动细胞增殖，而 IGFBP2 的过表达完全挽救了 Piezo1 基因敲除小鼠的肝脏再生缺陷。此外，仅局限于 Zone 2 的 PIEZO1 功能激活即可增强 Igfbp2 表达，加速克隆扩增，改善整个肝脏的再生，进而揭示了 PIEZO1 是调控 Zone 2 肝细胞再生能力的主分子开关。
肝脏再生中的区域化机械感知
值得一提的是，Science期刊同期发表了题为：The mechanics of liver regeneration（肝脏再生的机制）的评述文章。
文章指出，数百年来，肝脏因其在损伤后惊人的再生能力而备受关注。这种能力使肝脏能够抵御各种压力，并在组织损伤后恢复稳态，对于感染、毒素暴露、代谢应激或衰老后的生存至关重要。尽管该领域已有数十年的研究，但一个核心问题仍未解决——肝脏如何感知组织损失，并在维持肝脏功能所需复杂结构的同时协调再生性生长？这项新研究显示，机械激活的细胞表面离子通道 PIEZO1 是信号通路中的关键组分，可使部分肝细胞将损伤后产生的物理力转化为增殖反应。这些发现表明，肝脏再生在一定程度上由肝脏组织内的生物力学信号所调控。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef0825
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