上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，肝脏是其最常见的转移部位。然而，同样是肝转移，不同亚型预后却天差地别：包膜型（转移灶与健康肝组织保持分离）5年生存率可达73.4%，而替代型（癌细胞浸润健康肝组织）预后极差，5年生存率低于44.2%。替代型占所有病例的约80%，但尚不清楚其形成的原因。
2026年7月1日，鲁汶大学研究团队在"Nature"期刊上发表了一篇题为" Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC "的研究论文。
研究显示，脂肪肝是诱导替代型结直肠癌肝转移的关键驱动因素，肝脏脂肪通过MYC-脯氨酸-胶原蛋白通路，促进高侵袭性转移灶的形成与生长，并提出MYC抑制剂可显著抑制替代型转移的生长，为晚期结直肠癌分层精准治疗提供了实验证据。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先分析了两个独立队列共206名未接受系统治疗的结直肠癌肝转移患者数据，结果发现，脂肪肝是唯一与替代型转移灶发生显著相关的临床因素。
接下来，研究人员在小鼠模型中验证了因果关系，通过高脂饮食诱导小鼠脂肪肝，随后注射结直肠癌细胞，结果发现，普通饮食小鼠中替代型转移灶占比仅约3.5%，而高脂饮食小鼠中这一比例飙升至53.7%。
进一步实验证实，肝脏脂肪才是关键推手，直接向肝脏注射脂肪酸即可模拟这一效应，而升高外周血脂无法改变转移亚型。
从机制上讲，在脂肪肝微环境中，游离脂肪酸促进肿瘤细胞内乙酰辅酶A水平升高，增强MYC蛋白乙酰化修饰，进而稳定其表达，而激活的MYC驱动脯氨酸合成，增加的脯氨酸直接用于合成胶原蛋白，最终驱动替代型转移形成与生长。
脂肪肝驱动替代型转移灶形成（图源：Nature）
基于上述发现，研究人员进一步探索了靶向该通路的治疗潜力，结果发现，抑制MYC、抑制脯氨酸合成关键酶、抑制胶原蛋白合成，可特异性抑制替代型转移灶生长，而对包膜型转移灶影响甚微。
最后，研究团队还回顾分析一项MYC抑制剂I期临床试验，分析发现，肿瘤治疗反应与患者肝脂肪含量显著相关，而与药物剂量无关，肝脂肪越多的患者，治疗效果越好。这提示，脂肪肝不仅是风险因素，还可能成为治疗分层的生物标志物。
总而言之，这项研究首次完整阐明，脂肪肝是诱导替代型结直肠癌肝转移的关键驱动因素，并确定MYC-脯氨酸-胶原蛋白通路是潜在治疗靶点，为患者分层与精准治疗提供了新依据。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10686-2
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