上海
广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bnAbs）可高效中和新冠、艾滋病毒等高变异病原体的多种突变毒株，既是广谱抗病毒抗体药物的核心候选分子，也是广谱疫苗研发中诱导机体产生广谱免疫保护的重要理论依据。但这类抗体往往需要长期、多次的免疫刺激才能被筛选获得。现阶段的主流抗体挖掘手段，无论是传统杂交瘤筛选、噬菌体展示、抗原-抗体复合物结构解析技术，还是新兴的单B细胞分选技术，均依赖抗原表位聚焦提呈免疫与多轮实验反复迭代，不仅费时费力、成本高，且只能筛选经抗原免疫激活后的抗体，无法挖掘体内尚未接触抗原却天然具备广谱中和潜力的抗体。如何高效激活这类天然广谱中和抗体，一直是广谱疫苗研发领域亟待攻克的核心难题。
近日，来自厦门大学、翔安创新实验室夏宁邵、李少伟、顾颖团队在Cell Reports杂志上发表了题为Public antibodyclonotypesand deep learning identify SARS-CoV-2 and HIV broadly neutralizing antibodies in immune repertoires的研究论文。他们提出“公共抗体克隆型”（publicclonotypes）先验知识与序列级深度学习模型端到端融合的新策略，构建了一套人工智能驱动的抗体挖掘平台，并将其命名为ClonoDeep。所谓公共抗体克隆型，是指在不同个体中反复独立出现、共享IGHV/IGHJ基因组合且HCDR3结构高度相似的抗体类群，是人类免疫系统在共同病原压力下发生抗体趋同演化的体现。依托大规模健康人或患者队列的免疫组库测序数据，结合公共抗体克隆型特征开展深度学习分析，ClonoDeep能够绕开传统抗原依赖的抗体筛选路径，系统性挖掘免疫组库中的共性免疫特征，实现对候选抗体的功能潜力评估。
研究团队首先依托Cov-AbDab等抗体数据库完成模型训练，运用ClonoDeep筛选新冠病毒特异性抗体，系统解析和鉴定靶向RBD区域的公共抗体克隆型。研究人员将候选抗体重链与参考抗体轻链进行重组后，借助CNN-Transformer混合架构深度学习模型对候选抗体的中和活性开展预测评估，最终鉴定出的有效中和抗体阳性率高达83.3%，且展现出针对新冠病毒的广谱中和能力。团队进一步解析代表性抗体CT1-1、CT1-5与新冠S蛋白三聚体复合物的冷冻电镜结构，证实抗体重链HCDR3区域第107位组氨酸和第109位甘氨酸是该类克隆型实现广谱中和的关键氨基酸位点，为后续抗体分子理性改造、靶向广谱中和抗体的疫苗免疫原设计提供了分子结构依据。在此基础上，研究团队将HIV感染者免疫组库测序数据与已发表的HIV抗体数据集纳入模型，通过ClonoDeep准确识别出55类HIV-1相关公共抗体克隆型；在依托新冠病毒、HIV相关数据库完成模型深化训练后，研究团队利用该平台从非HIV感染者队列的免疫组库序列中预测出高分HIV中和抗体候选，并经实验验证成功率可达60%。其中HIV-CT2-1、HIV-CT2-2两款候选抗体展示出HIV-1假病毒广谱中和能力，提示HIV广谱中和抗体确实存在于非HIV暴露或免疫人群的基础免疫组库中。
综上，该研究成功搭建AI驱动的ClonoDeep抗体挖掘平台，将公共抗体克隆型的生物学先验知识与人工智能推理深度融合，依托海量免疫组库大数据，可在无需抗原免疫刺激的前提下完成功能性抗体的高效筛选，为抗体药物开发与广谱疫苗设计提供了新的技术工具与研究思路。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117582
制版人：十一
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