肾纤维化治疗有了新靶点，湘雅团队原创发现带来曙光

慢性肾病是个沉默的杀手，我国每十个人里就有一个中招，患者总数超过1.3亿。这个病最磨人的地方就是一旦肾功能下降超过一半，就像开了下坡车，怎么踩刹车都慢不下来，最后只能靠透析或者换肾续命。不管是慢性肾炎、糖尿病肾病还是高血压肾损害，最后殊途同归，都会走到肾纤维化这一步。肾脏本来是软乎乎的，纤维组织越长越多，就像手上长了疤，正常的肾单位被硬邦邦的疤痕代替，功能一点点丧失。说句不好听的，现在临床上还没有哪种药能真正逆转肾纤维化，医生手里的普利类、沙坦类、列净类药物，也只是尽量延缓进展，效果因人而异。

2025年肾脏病领域顶级期刊《美国肾脏病学会杂志》（JASN）上发表了一项来自中南大学湘雅二医院陈安群教授团队的原创研究，第一次把RARRES1这个蛋白和肾纤维化的关系讲得明明白白，还找到了完整的信号通路，给肾纤维化的治疗和诊断都找到了新方向。很多人可能没听过这个期刊，在肾脏病圈子里，JASN的分量不亚于《自然》《科学》，能在上面发原创论著，说明研究的分量足够重。

说这个研究之前，得先讲讲RARRES1到底是个什么东西。这个蛋白全名很长，叫维甲酸受体应答蛋白1，健康人肾脏里它主要待在肾小球的足细胞上，安安静静的不惹事。但陈安群团队发现，只要肾脏受了伤，不管是肾炎、糖尿病还是梗阻引起的肾病，这个蛋白就会变多，还会被酶切下来一段，变成可溶性的RARRES1，顺着尿液和血液到处跑。最关键的是，这些飘在体液里的蛋白片段不是没事瞎逛，它们会跑到近端肾小管里，作妖引起纤维化。

研究团队做了一系列实验，把这个蛋白搞破坏的完整链条摸得一清二楚。可溶性的RARRES1进到肾小管细胞里，第一个找的搭档叫KHDRBS1，两个蛋白一结合，就像按下了开关，接下来会激活一个叫Src的激酶，这个Src激酶相当于传令兵，会把下游的STAT3蛋白磷酸化，也就是给它发个通行证，让STAT3进到细胞核里，启动纤维化相关的基因表达。这条通路一打通，肾小管细胞就会慢慢变成肌成纤维细胞，开始大量分泌胶原蛋白，肾脏就一点点变硬，疤痕越长越多。整个过程环环相扣，就像多米诺骨牌，推倒第一块，后面的就跟着倒。

为了证实这个发现，研究团队在小鼠身上做了实验。用单侧输尿管梗阻的经典肾纤维化模型，通过AAV9病毒专门在肾小管里让RARRES1过表达，结果不出所料，这些小鼠的肾脏纤维化明显比对照组严重，胶原蛋白沉积更多，肾功能也更差。反过来，如果把RARRES1敲掉，纤维化就会明显减轻。更有意思的是，他们用STAT3的特异性抑制剂去处理这些小鼠，本来因为RARRES1增多而加重的纤维化，居然被部分逆转了。这就相当于把多米诺骨牌中间的一块抽走，后面的牌就倒不了了，也坐实了这条信号通路确实是RARRES1导致纤维化的必经之路。

这个研究的价值不止是找到了一个治疗靶点，还顺带解决了临床上一个大难题。现在要判断肾纤维化有多严重，最准的办法是肾穿刺，就是用针从腰上扎进肾脏，取一点组织出来做病理。这个检查是有创的，很多人一听要扎肾就害怕，而且肾穿只能取很小一块组织，有时候纤维化不均匀，还可能穿不准，也不能反复穿来监测病情变化。陈安群团队发现，血液里的可溶性RARRES1水平和肾纤维化的严重程度是正相关的，纤维化越重，血里这个蛋白就越高。这意味着以后抽一管血，查一下RARRES1的浓度，就能大概知道肾纤维化到了什么程度，既不用扎肾，还能反复查，方便监测治疗效果，对患者来说真是个福音。

很多人看到这里可能会问，这个靶点什么时候能成药，我们什么时候能用上。说实话，基础研究到临床应用还有很长的路要走，从找到靶点到药物上市，一般要十年左右，最快也得五六年。但这个发现的意义在于，它是我们中国人自己找到的原创靶点，不是跟在外国人后面做的跟风研究，从机制到验证都是自己团队完成的。现在针对这条通路上的各个节点，不管是中和可溶性RARRES1的抗体，还是阻断RARRES1和KHDRBS1结合的小分子抑制剂，或者Src、STAT3的特异性抑制剂，都有开发成药的可能。特别是STAT3抑制剂，现在已经有很多在做肿瘤相关的临床试验，安全性数据已经有了，老药新用的话，速度可能会快很多。

其实这不是陈安群团队第一次研究RARRES1，这个团队在这个蛋白上深耕了很多年。早在2020年，他们就在《临床研究杂志》（JCI）上发表过论文，发现RARRES1会引起足细胞凋亡，导致肾小球损伤。这次的研究相当于把这个蛋白的坏作用又拓展了一步，原来它不仅害肾小球，还会跑到肾小管里搞破坏，从肾小球损伤到肾间质纤维化，整个链条串起来了。而且之前还有研究发现，RARRES1不仅在肾纤维化里起作用，在肝纤维化、肺纤维化里表达也会升高，说明这可能是一个跨器官的纤维化通用靶点，要是真能成药，受益的可不只是肾病患者。

临床上见了太多慢性肾病患者，从发现蛋白尿到肌酐升高，再到透析，一路走下来的那种无力感，医生和患者都深有体会。现在的治疗手段，说来说去就是控制血压、控制血糖、降蛋白尿，再好一点的用列净类药物，能把肾功能下降的速度减慢一点，但谁也不敢说能把已经纤维化的肾脏软回来。很多患者病急乱投医，到处找所谓的"抗纤维化"偏方、中药，钱花了不少，肾功能反而越吃越差。就是因为肾纤维化的机制太复杂，之前找到的很多靶点，在动物实验里效果很好，一到临床试验就失败，不是没效果就是副作用太大。

这次的研究之所以让人振奋，是因为它不仅找到了一个坏分子，还把它从哪里来、怎么搞破坏、怎么阻止它，整个过程都讲清楚了，不是那种只看到相关性、不知道因果关系的研究。特别是血液里的RARRES1能当生物标志物这个发现，临床价值非常大。以后体检的时候，除了查肌酐、查尿常规，再加个RARRES1，就能在肌酐还没升高的时候，早早发现肾脏开始纤维化了，干预得越早，效果就越好。很多人都知道慢性肾病要早发现早治疗，但怎么早发现，一直是个难题，等肌酐高了，肾功能已经丢了一半，这个生物标志物要是能临床应用，能帮上大忙。

当然，现在说这些还为时尚早，研究还在小鼠实验阶段，离人身上用还有距离。但至少我们看到了新的希望，原来肾纤维化不是铁板一块，不是只能眼睁睁看着它进展，还是有很多关键节点可以去阻断。这几年肾病领域的进展其实很快，列净类药物已经改变了慢性肾病的治疗格局，很多糖尿病肾病患者的进展速度明显慢了下来，现在又不断有新的靶点被发现，从抗炎到抗纤维化，从基因治疗到细胞治疗，总有一天，慢性肾病会变成一个能控制、甚至能逆转的慢性病。

最后说一句，不管以后有什么特效药，控制好血压血糖，少熬夜，别乱吃药，定期体检，这些最朴素的道理，永远是保护肾脏最有效的办法。

免责声明：本文内容仅用于健康科普，不能替代专业医生的诊断和治疗建议，身体出现不适请及时到正规医院就诊。

肾纤维化治疗有了新靶点，湘雅团队原创发现带来曙光

慢性肾病是个沉默的杀手，我国每十个人里就有一个中招，患者总数超过1.3亿。这个病最磨人的地方就是一旦肾功能下降超过一半，就像开了下坡车，怎么踩刹车都慢不下来，最后只能靠透析或者换肾续命。不管是慢性肾炎、糖尿病肾病还是高血压肾损害，最后殊途同归，都会走到肾纤维化这一步。肾脏本来是软乎乎的，纤维组织越长越多，就像手上长了疤，正常的肾单位被硬邦邦的疤痕代替，功能一点点丧失。说句不好听的，现在临床上还没有哪种药能真正逆转肾纤维化，医生手里的普利类、沙坦类、列净类药物，也只是尽量延缓进展，效果因人而异。

2025年肾脏病领域顶级期刊《美国肾脏病学会杂志》（JASN）上发表了一项来自中南大学湘雅二医院陈安群教授团队的原创研究，第一次把RARRES1这个蛋白和肾纤维化的关系讲得明明白白，还找到了完整的信号通路，给肾纤维化的治疗和诊断都找到了新方向。很多人可能没听过这个期刊，在肾脏病圈子里，JASN的分量不亚于《自然》《科学》，能在上面发原创论著，说明研究的分量足够重。

说这个研究之前，得先讲讲RARRES1到底是个什么东西。这个蛋白全名很长，叫维甲酸受体应答蛋白1，健康人肾脏里它主要待在肾小球的足细胞上，安安静静的不惹事。但陈安群团队发现，只要肾脏受了伤，不管是肾炎、糖尿病还是梗阻引起的肾病，这个蛋白就会变多，还会被酶切下来一段，变成可溶性的RARRES1，顺着尿液和血液到处跑。最关键的是，这些飘在体液里的蛋白片段不是没事瞎逛，它们会跑到近端肾小管里，作妖引起纤维化。

研究团队做了一系列实验，把这个蛋白搞破坏的完整链条摸得一清二楚。可溶性的RARRES1进到肾小管细胞里，第一个找的搭档叫KHDRBS1，两个蛋白一结合，就像按下了开关，接下来会激活一个叫Src的激酶，这个Src激酶相当于传令兵，会把下游的STAT3蛋白磷酸化，也就是给它发个通行证，让STAT3进到细胞核里，启动纤维化相关的基因表达。这条通路一打通，肾小管细胞就会慢慢变成肌成纤维细胞，开始大量分泌胶原蛋白，肾脏就一点点变硬，疤痕越长越多。整个过程环环相扣，就像多米诺骨牌，推倒第一块，后面的就跟着倒。

为了证实这个发现，研究团队在小鼠身上做了实验。用单侧输尿管梗阻的经典肾纤维化模型，通过AAV9病毒专门在肾小管里让RARRES1过表达，结果不出所料，这些小鼠的肾脏纤维化明显比对照组严重，胶原蛋白沉积更多，肾功能也更差。反过来，如果把RARRES1敲掉，纤维化就会明显减轻。更有意思的是，他们用STAT3的特异性抑制剂去处理这些小鼠，本来因为RARRES1增多而加重的纤维化，居然被部分逆转了。这就相当于把多米诺骨牌中间的一块抽走，后面的牌就倒不了了，也坐实了这条信号通路确实是RARRES1导致纤维化的必经之路。

这个研究的价值不止是找到了一个治疗靶点，还顺带解决了临床上一个大难题。现在要判断肾纤维化有多严重，最准的办法是肾穿刺，就是用针从腰上扎进肾脏，取一点组织出来做病理。这个检查是有创的，很多人一听要扎肾就害怕，而且肾穿只能取很小一块组织，有时候纤维化不均匀，还可能穿不准，也不能反复穿来监测病情变化。陈安群团队发现，血液里的可溶性RARRES1水平和肾纤维化的严重程度是正相关的，纤维化越重，血里这个蛋白就越高。这意味着以后抽一管血，查一下RARRES1的浓度，就能大概知道肾纤维化到了什么程度，既不用扎肾，还能反复查，方便监测治疗效果，对患者来说真是个福音。

很多人看到这里可能会问，这个靶点什么时候能成药，我们什么时候能用上。说实话，基础研究到临床应用还有很长的路要走，从找到靶点到药物上市，一般要十年左右，最快也得五六年。但这个发现的意义在于，它是我们中国人自己找到的原创靶点，不是跟在外国人后面做的跟风研究，从机制到验证都是自己团队完成的。现在针对这条通路上的各个节点，不管是中和可溶性RARRES1的抗体，还是阻断RARRES1和KHDRBS1结合的小分子抑制剂，或者Src、STAT3的特异性抑制剂，都有开发成药的可能。特别是STAT3抑制剂，现在已经有很多在做肿瘤相关的临床试验，安全性数据已经有了，老药新用的话，速度可能会快很多。

其实这不是陈安群团队第一次研究RARRES1，这个团队在这个蛋白上深耕了很多年。早在2020年，他们就在《临床研究杂志》（JCI）上发表过论文，发现RARRES1会引起足细胞凋亡，导致肾小球损伤。这次的研究相当于把这个蛋白的坏作用又拓展了一步，原来它不仅害肾小球，还会跑到肾小管里搞破坏，从肾小球损伤到肾间质纤维化，整个链条串起来了。而且之前还有研究发现，RARRES1不仅在肾纤维化里起作用，在肝纤维化、肺纤维化里表达也会升高，说明这可能是一个跨器官的纤维化通用靶点，要是真能成药，受益的可不只是肾病患者。

临床上见了太多慢性肾病患者，从发现蛋白尿到肌酐升高，再到透析，一路走下来的那种无力感，医生和患者都深有体会。现在的治疗手段，说来说去就是控制血压、控制血糖、降蛋白尿，再好一点的用列净类药物，能把肾功能下降的速度减慢一点，但谁也不敢说能把已经纤维化的肾脏软回来。很多患者病急乱投医，到处找所谓的"抗纤维化"偏方、中药，钱花了不少，肾功能反而越吃越差。就是因为肾纤维化的机制太复杂，之前找到的很多靶点，在动物实验里效果很好，一到临床试验就失败，不是没效果就是副作用太大。

这次的研究之所以让人振奋，是因为它不仅找到了一个坏分子，还把它从哪里来、怎么搞破坏、怎么阻止它，整个过程都讲清楚了，不是那种只看到相关性、不知道因果关系的研究。特别是血液里的RARRES1能当生物标志物这个发现，临床价值非常大。以后体检的时候，除了查肌酐、查尿常规，再加个RARRES1，就能在肌酐还没升高的时候，早早发现肾脏开始纤维化了，干预得越早，效果就越好。很多人都知道慢性肾病要早发现早治疗，但怎么早发现，一直是个难题，等肌酐高了，肾功能已经丢了一半，这个生物标志物要是能临床应用，能帮上大忙。

当然，现在说这些还为时尚早，研究还在小鼠实验阶段，离人身上用还有距离。但至少我们看到了新的希望，原来肾纤维化不是铁板一块，不是只能眼睁睁看着它进展，还是有很多关键节点可以去阻断。这几年肾病领域的进展其实很快，列净类药物已经改变了慢性肾病的治疗格局，很多糖尿病肾病患者的进展速度明显慢了下来，现在又不断有新的靶点被发现，从抗炎到抗纤维化，从基因治疗到细胞治疗，总有一天，慢性肾病会变成一个能控制、甚至能逆转的慢性病。

最后说一句，不管以后有什么特效药，控制好血压血糖，少熬夜，别乱吃药，定期体检，这些最朴素的道理，永远是保护肾脏最有效的办法。

免责声明：本文内容仅用于健康科普，不能替代专业医生的诊断和治疗建议，身体出现不适请及时到正规医院就诊。