上海
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孙兵、中国科学院上海药物研究所刘星团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项突破性研究成果。研究发现，在过敏性气道疾病中，环境过敏原可通过一种前所未有的铁催化机制激活关键免疫分子——gasdermin D（GSDMD），从而启动炎症反应。这一发现不仅揭示了过敏反应的全新分子机制，也为过敏性疾病的治疗提供了潜在的新靶点。
型图形摘要
研究背景：GSDMD的非经典激活路径
GSDMD是一种在细胞焦亡和炎症反应中发挥核心作用的蛋白。此前已知，肺上皮细胞通过GSDMD介导的白细胞介素-33（IL-33）分泌，在接触过敏原后启动气道炎症。然而，环境过敏原究竟如何激活GSDMD，一直是困扰科学界的难题。
研究首次揭示了一条完全不同于传统的GSDMD激活通路。研究人员发现，当气道上皮细胞暴露于过敏原时，会触发蛋白酶激活受体1（PAR1）依赖的铁蛋白自噬，导致细胞内不稳定的“游离铁”水平显著升高。这种铁池的积累，正是后续GSDMD激活的关键前提。
铁催化切割：一种全新的蛋白激活方式
令人惊讶的是，这条激活通路完全不依赖于传统的蛋白酶切割。研究表明，铁伴侣蛋白PCBP2能够将游离铁直接递送至GSDMD，并在GSDMD蛋白表面引发高度局域化的芬顿反应。这一化学反应产生的受限羟基自由基能够直接切割GSDMD，释放出其具有活性的N端p40片段，进而形成细胞膜孔道，促使IL-33释放到胞外。
这是科学界首次报道铁离子可以直接催化蛋白质切割并激活免疫信号通路，颠覆了以往对GSDMD激活必须依赖蛋白酶的传统认知。
从机制到治疗：铁螯合有望缓解过敏性炎症
研究团队进一步在小鼠模型中验证了这一发现的重要性。通过阻断铁-GSDMD通路的任何一个环节——无论是使用铁螯合剂还是基因敲除相关分子——都能有效抑制IL-33的释放，阻止2型固有淋巴样细胞（ILC2）的活化，并显著减轻过敏性气道炎症和组织损伤。
这意味着，针对铁代谢或GSDMD铁依赖性激活的药物干预策略，可能成为治疗哮喘等过敏性气道疾病的全新方向。目前临床上常用的抗过敏药物主要针对炎症的下游效应，而本研究发现的上游调控机制，有望从根本上抑制过敏反应的启动。
研究意义与未来展望
该研究发现揭示了一种非常规的、由铁催化的、不依赖蛋白酶的GSDMD激活机制。这不仅拓展了对GSDMD功能调控的理解，更为过敏性炎症疾病提供了全新的治疗靶点。铁作为生命必需元素，其异常代谢与多种疾病密切相关。研究团队发现的这一铁依赖性免疫激活机制，可能在更广泛的炎症性疾病中发挥作用，值得深入探索。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00653-7
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