疫苗前沿 | PCV减剂量接种方案的证据与政策转化

肺炎链球菌是引发5岁以下儿童肺炎、败血症和脑膜炎的重要病原体。在肺炎球菌结合疫苗（Pneumococcal Conjugate Vaccine, PCV）尚未纳入常规免疫规划（即2000年）之前，未感染HIV的5岁以下儿童中每年约有1450万例肺炎球菌相关病例和73.5万例死亡。随着PCV在全球免疫规划中的逐步纳入与扩大应用，2015年上述估计已降至约370万例病例和29.4万例死亡，验证了PCV的公共卫生价值。

当前WHO推荐的PCV常规免疫程序以三剂次为基础，主要包括3p+0和2p+1两类1。截至目前，194个WHO成员国中已有177个将PCV纳入常规免疫规划2，全球PCV最后剂次3的覆盖率在2024年约为67%，由于不同国家免疫规划维持能力的差异，第三剂次接种覆盖率的差异显著。在财政空间有限、疫苗价格较高，以及国际援助逐步退出的背景下，如何在不削弱保护效果的前提下降低成本，成为PCV免疫程序优化的重要议题。

2024年11月，一项发表于《The New England Journal of Medicine》的在肯尼亚开展的随机非劣效试验，证实40%剂量PCV13在2p+1程序中免疫应答不劣于全剂量接种，为PCV减剂量策略提供了关键临床证据。基于该试验等多项研究，WHO于2025年9月更新PCV立场文件，对减剂量接种提出了审慎建议。2026年，同一研究团队利用上述试验数据在《Vaccine》发表巢式分析，进一步从剂量反应角度阐释了不同血清型对抗原减量的异质性应答，为减剂量策略的精细化实施和产品特异性选择提供了重要科学依据。

40%剂量PCV13免疫应答非劣效于全剂量

肯尼亚一项随机非劣效试验纳入2100名6-8周龄健康婴儿，随机分配至7个组。其中6个组采用2p+1程序（6周龄和14周龄基础免疫、9月龄加强免疫），分别接种全剂量、40%或20%剂量的PCV13或PCV10；第7组接受全剂量PCV10的3p+0程序作为对照。免疫原性评估在基础免疫后4周（18周龄）和加强免疫后4周（10月龄）进行。非劣效判断标准为：基础免疫后采用血清免疫球蛋白G （IgG）≥0.35 μg/ml达标比例的差异（减剂量 vs 全剂量）作为评价指标，非劣效界值为-10%；加强免疫后采用IgG几何平均浓度 (GMC) 比值为评价指标，非劣效界值为0.5。一种剂量方案需在PCV13组中至少10个血清型满足非劣效，或在PCV10组中至少8个血清型满足非劣效。

基于上述标准，研究结果呈现鲜明差异。40%剂量PCV13在基础免疫后13个血清型中有12个达到非劣效（仅血清型3未满足），加强免疫后全部13个血清型均达到非劣效。而20%剂量PCV13及40%或20%剂量的PCV10均未达到预设的非劣效标准。在疫苗血清型肺炎链球菌的鼻咽携带方面，PCV13各剂量组在9月龄和18月龄的携带率相近，但PCV10减剂量组在18月龄时携带率显著高于全剂量组。

这种产品间差异可归因于抗原含量。PCV13全剂量中多数血清型含2.20 μg多糖（6B为4.40 μg），40%剂量后仍保留0.88 μg；而PCV10部分血清型全剂量仅1.00 μg，40%剂量后降至0.40 μg，更易低于有效免疫应答所需的抗原水平。安全性方面，减剂量未带来新的风险信号，各试验组严重不良事件分布均衡。研究指出，该试验以免疫原性和短期携带率为主要终点，未能直接评估长期保护效果。因此，减剂量策略在实际应用中仍需结合真实世界疾病监测数据，以确保其群体保护效应的持久性。

不同血清型对抗原减量的异质性应答

为解释PCV13与PCV10在减剂量后表现差异的内在机制，研究团队对原试验数据进行了巢式分析，共纳入1342名完成6周龄和14周龄接种并在18周龄完成免疫原性评价的婴儿。采用混合效应回归模型，估计多糖剂量与IgG浓度及达到保护阈值概率之间的关系。

分析显示，多糖剂量、疫苗产品、儿童族群、性别、母亲年龄，以及第二剂基础免疫接种后到采集血液样本的间隔，均与基础免疫后的IgG水平独立相关。不同血清型的剂量反应关系呈现显著异质性。在PCV13中，血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、19A和23F更符合二次函数模型（提示存在应答峰值，适度减量后反应变化有限），而血清型14、18C和19F更符合对数剂量模型（提示应答随剂量增加持续上升，尚未达到平台，减量后更易出现免疫原性下降）。在PCV10中，血清型1、6B、7F、9V和23F接近线性关系，血清型4、5、14、18C和19F则符合对数剂量模型。

这一发现提示，部分血清型（如PCV13中的14、18C、19F）尚未达到免疫应答平台，减量后更易出现免疫原性下降，需要在政策层面设定更为严密的监测措施。研究指出，现有PCV10和PCV13或可通过重新配方优化保护性应答，但这属于产品研发和注册评价范畴，不等同于免疫规划可自行改变剂量。此外，0.35 μg/ml这一常用IgG阈值虽为免疫桥接的有效基准，但并不一定同等适用于所有血清型和流行病学环境。以血清型3为例，该型长期被认为是PCV13保护效果较弱的血清型之一，非劣效试验中40%剂量PCV13在基础免疫后未达到非劣效，提示不能仅看总体达标数量。对公共卫生项目而言，血清型3、19A、6A等在不同地区的流行水平不同，减剂量策略的风险收益也可能随当地血清型流行特征而变化。

政策转化与实施考量

肯尼亚试验等多项证据为WHO更新PCV政策提供了科学基础。基于此，WHO于2025年9月发布更新版PCV立场文件。文件并未削弱常规三剂次程序的核心地位，而是将减剂量作为成熟PCV项目中的可选替代策略，并明确要求只有在特定条件下方可实施。实施减剂量策略需满足四项前提：已建立良好的群体免疫、过去5年第三剂PCV平均覆盖率≥80%、具备9至18月龄加强剂接种能力、配备完善的监测系统。WHO同时要求各国制定应急预案：一旦第三剂覆盖率连续超过一年低于80%，或监测发现疫苗血清型携带或侵袭性肺炎球菌病出现不可接受的增加，应立即恢复全剂量三剂次程序。

在操作层面，PCV13四剂装含防腐剂，0.2 ml剂量可重新作为十剂装使用，这是减剂量产生采购与冷链效率收益的重要前提。以肯尼亚年出生队列150万为例，40%剂量方案可将年度采购成本从约900万美元降至约500万美元。但该估算基于特定产品、价格和包装条件，不应简单外推。

WHO同时明确政策边界：PCV10及更高价次PCV（如PCV15、PCV20）缺乏减剂量证据，不建议自行外推；免疫功能低下儿童不适用减剂量程序。政策制定者还应避免将减剂量与1p+1减剂次叠加使用，二者证据基础不同，不可自动合并。PCV减剂量接种是免疫规划在财政压力下的重要政策创新。现有证据最稳健地支持40% PCV13在成熟项目条件下使用，而不支持外推至其他产品。对公共卫生决策而言，关键是在产品特性、血清型流行、项目覆盖、财政能力和监测质量之间建立可验证的证据链。

1p代表基础免疫（primary dose）。3p+0代表基础免疫阶段需接种3针，无需接种加强针；2p+1代表基础免疫阶段接种2针，以及采用1针加强针的免疫程序。

2https://view-hub.org/vaccine/pcv

3Final Dose，第二剂次或第三剂次，根据接种程序而定

本文内容仅供学术交流，不做任何接种、治疗和其他推荐，如有相关医学需求，请向专业医生咨询。更为全面、准确的信息请参考文末原文文献。

参考文献

[1] Martinez-de-Albeniz I, Bottomley C, Lucinde R, Kaniu MW, Badaud S, Mutahi M, et al. Determining the dose-response relationship for pneumococcal conjugate vaccines: a nested analysis of the fractional dose PCV trial. Vaccine. 2026 Feb 15;73:128186. doi: 10.1016/j.vaccine.2025.128186. Epub 2026 Jan 6. PMID: 41500002.

[2] Gallagher KE, Lucinde R, Bottomley C, Kaniu M, Suaad B, Mutahi M, et al. Fractional Doses of Pneumococcal Conjugate Vaccine - A Noninferiority Trial. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):2003-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2314620. Epub 2024 Sep 26. PMID: 39330966; PMCID: PMC7616702.

[3] World Health Organization. WHO position paper: Pneumococcal conjugate vaccines in infants and children aged <5 years - September 2025. Wkly Epidemiol Rec. 2025;100(39):411-437.

[4] World Health Organization. (2025). Report: Pneumococcal conjugate vaccine reduced dosing schedule: a systematic review and meta-analysis. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/vpp-background-documents/report_who_pcv_1_1.pdf?sfvrsn=197716b7_3&download=true

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来源| 疫苗交付研究创新实验室

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon