上海
阿尔茨海默病（AD）通常在认知症状出现之前，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块就已经沉积了多年。
为什么有的人能长期维持认知功能，有的人却迅速走向痴呆？是什么因素触发了从无症状到有症状的转变？
2026年6月19日，以色列魏茨曼科学研究所Michal Schwartz教授团队与耶路撒冷希伯来大学Naomi Habib教授团队在《Nature Communications》上发表研究《Disruption of the brain-spleen axis impairs monocyte-microglia communication and accelerates disease progression in a mouse model of amyloidosis》。
该研究以 5xFAD 淀粉样变小鼠为模型，发现阿尔茨海默病进展中脑 - 脾神经连接会进行性衰退；脑 - 脾轴可调控外周单核细胞向大脑募集，进而影响小胶质细胞向疾病相关保护态的转化，最终调控认知衰退进程，且该机制在视网膜急性损伤模型中也得到验证。
疾病晚期脑 - 脾轴连接衰退，脾去神经模型成功构建
研究采用伪狂犬病病毒逆行示踪技术，向 12 月龄（已出现认知障碍）5xFAD 小鼠的脾脏注射荧光示踪病毒，逆向标记大脑中支配脾脏的神经元。
结果显示，与野生型小鼠相比，5xFAD 小鼠延髓腹外侧区、迷走神经背核、蓝斑等多个调控自主神经的脑区中，标记神经元数量显著下降，证实疾病晚期脑 - 脾轴的神经连接出现损伤。
随后研究团队通过无水乙醇处理脾神经丛，建立了脾神经部分切断模型，验证发现该操作可显著降低脾脏内去甲肾上腺素水平，且不影响血浆去甲肾上腺素与脑内总神经元数量，成功实现了对脑 - 脾轴的精准干预。
脾去神经加速认知衰退，破坏单核 - 小胶质细胞交互
研究在 4 月龄（无症状期）5xFAD 小鼠上实施脾去神经手术，通过放射臂水迷宫、新物体识别实验检测认知功能。
结果显示，小鼠空间记忆与识别记忆均显著下降，海马区突触完整性受损。经流式细胞术等检测发现，脾去神经减少了脑内单核细胞浸润，同时降低了小胶质细胞向疾病相关态（DAM）的转化比例。
因此，脑-脾轴是AD无症状期维持认知的关键。
增强脾神经信号可延缓病程，损伤修复中同样生效
研究通过逆行腺相关病毒（retroAAV） 使脾脏神经过表达酪氨酸羟化酶，特异性提升脾脏去甲肾上腺素水平。
结果显示，干预后 5xFAD 小鼠脑内单核细胞募集增加，认知功能显著改善，证实正向调控脑 - 脾轴可延缓疾病进展。在谷氨酸诱导视网膜节细胞损伤模型中，脾去神经同样减少单核细胞浸润、加重神经细胞死亡，说明该调控机制并非阿尔茨海默病特有。
因此，增强脾神经信号可提升造血、恢复单核细胞招募、延缓认知衰退，证明脑-脾轴是可双向调控的。
一张图看懂：脑-脾轴如何调控AD进程？
本研究从神经 - 免疫交互的视角，完整揭示了脑 - 脾轴调控阿尔茨海默病进程的机制通路。
健康状态
大脑→脾脏神经连接完整 → 脾脏造血功能正常 → 单核细胞募集到大脑 → 小胶质细胞→DAM保护态 → 认知正常
AD晚期
大脑→脾脏神经连接衰退 → 脾脏造血功能受损 → 单核细胞减少 → 小胶质细胞无法转化为DAM → 认知加速衰退
干预
增强脾脏去甲肾上腺素信号 → 恢复造血 → 恢复单核细胞募集 → 恢复DAM转化 → 认知衰退被延缓
小编寄语：
这项研究提示我们，AD的无症状期可能正是脑-脾轴还能维持功能代偿的时期。
一旦这条通路信号衰减，疾病就进入了不可逆的症状期。未来，如果能开发出监测或增强脑-脾轴功能的方法，或许能帮助识别高风险个体，甚至在无症状期进行干预。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-74253-z
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