精准医学有望为渐冻症“按下暂停键”

来源：人民日报海外版

6月21日是世界渐冻人日。

去年初，有位中年患者走进我的诊室。彼时，她的身体已经发出预警信号：右手莫名无力，连拧开一瓶普通的矿泉水都格外吃力。经基因检测，她确诊为肌萎缩侧索硬化症，即渐冻症（ALS）。她问我：蒋医生，我还能活多久？那一刻，我很难给出比“2—5年”更乐观的回答。

得益于新闻媒介和名人效应，近年来，作为罕见病的渐冻症被更多人看见。目前我国渐冻症患者约6万至10万人，年均新增2.3万例，伴随人口老龄化加深，这一趋势还会上升。这种病的发病年龄平均为46至50岁，刚好盯上了上有老、下有小的“顶梁柱”。

渐冻症患者身上究竟会发生什么？渐冻症为什么会致残、致命？理解这个问题，要到细胞层面微观观察病理。

在渐冻症患者的大脑和脊髓中，运动神经元将一个接一个死亡，肌肉随之萎缩、无力，最终丧失行动、吞咽、呼吸能力。就像电线一旦断掉，电器就不能运转，而这根电线又无法更换修复。

整个过程中，患者意识始终明晰。他们眼睁睁看着自己被“冻住”，无比清醒。也正是因为这份清醒，每一位与疾病博弈的患者，都怀着对命运的不屈、对病魔的抵抗，他们更值得被称作“渐冻症抗争者”。

很多人认为渐冻症是遗传性疾病，其实不然。

绝大多数渐冻症并非遗传获得，理论上人人可能发病。临床上只有约10%患者有家族史，其余90%都是散发型。目前认为与基因突变、环境毒素、衰老等多个因素共同作用有关。远离重金属等有毒环境风险、保持规律生活习惯避免过劳、有家族史的朋友检测基因确认是否携带致病突变，是科学的防控手段。

但在临床诊疗中，我们始终面临一个棘手难题：绝大多数的散发型渐冻症，确诊难度极大、滞后性极强。我们往往在“敌人”已占领“大半城池”之后，才能看清它的面目——一位患者从出现症状到最终确诊，平均需要9到15个月。

造成确诊滞后的核心原因，是渐冻症至今没有像肿瘤那样有能早筛、早查的特异性生物标志物。肌肉无力、肉跳、言语含糊等早期症状，极易被误认为颈椎病、脑血管病甚至“太累了”。等到肌电图显示出广泛的神经源性损害时，患者的运动神经元往往已经凋亡过半。

客观来讲，当前临床医学依旧没有能够彻底逆转渐冻症病程的药物。目前全球广泛获批使用的利鲁唑、依达拉奉两种药物，只能延缓疾病进展数月，效果有限。

随着基因检测技术不断突破，我们认识到：渐冻症其实不是一种病，而是一组病。医学界已发现，渐冻症是基因和环境因素共同作用的结果，并已发现超40个相关基因。不同患者的致病通路可能不同，相应的病理损伤、病情进展速度、症状表现也不相同。

在今年5月一场渐冻症诊疗国际研讨会上，有专家说：“渐冻症有多个机制参与神经元死亡，用单一药物治疗所有患者很难成功。”这正是过去几十年渐冻症药物研发屡屡碰壁的根本原因：我们面对的不是“一个敌人”，而是一群“不同的敌人”。

带着这样的全新认知，科学家和临床医生近年转变诊疗思路：不再试图用统一方案覆盖所有患者，而是精准分型、精准给药，争取为每个亚型患者撕开一道战胜病魔的“口子”。

还记得开头那位中年患者吗？经检测，她的SOD1基因发生突变，导致产生的蛋白错误折叠、互相粘连，覆盖在细胞的“能量工厂”线粒体上，让运动神经元功能受损、逐个“断电”。但好在这个突变不影响其他基因功能。因此，抑制它的表达，代价很小、收益很大。

2025年，反义寡核苷酸药物托夫生在国内正式临床应用。药物通过鞘内注射，能够与SOD1基因的信使RNA精准结合，从源头停止毒性蛋白合成，遏制病程发展。

这位患者成为国内首批使用托夫生的患者之一。确诊后的第312天，她在社交平台写下：“我等到了光。”第448天时，她连续站立一个多小时，给家人做了4道菜，说自己“就是奇迹”。

国际研究者也首次用“慢性非进展性”描述部分渐冻症病例。这是一项重要突破：曾被视为“不可阻挡的衰退”的渐冻症，第一次有了“可以被按下的暂停键”。尽管SOD1突变只覆盖约2%的渐冻症患者，但足以启示我们：对渐冻症精准分型、靶向治疗，可以改变亚型患者的命运。

研究发现，一些特定致病基因也可以被中止表达，但还有一些承担着重要功能的基因（如TDP-43、FUS等），中止表达会带来新的致命问题。为此，创新药需要在不完全消除基因功能的前提下，采取基因沉默疗法，纠正其致病性突变或异常活性。

国内许多进展值得关注：尝试另一条技术路线的国产创新药RAG-17同样瞄准SOD1靶点，多数患者可以稳定病情，个别甚至出现病情逆转；细胞膜蛋白CCR5拮抗剂塞拉维诺获批进入临床试验；多组学技术正打开新局面，从基因、蛋白质、代谢物等多个层面检视渐冻症，让早期诊断和精准分型成为可能。

目前，国内有超30项渐冻症临床试验正在开展或筹备，覆盖基因治疗、干细胞治疗、小分子药物、脑机接口等多个方向；依托规模优势，国内多领域合作落地全球首个渐冻症知识智能体“知渐”，从患者贡献的案例中提炼认识，总结应对渐冻症的更多“中国经验”“中国方案”，造福世界患者。

（据新华社北京6月21日电 作者系南方医科大学南方医院神经内科主任医师）