《Science Adv.》天津大学刘文广：抗膨胀可生物降解水凝胶!

生物活性基质填充是治疗急性创伤性脑损伤（TBI）相关严重脑缺损的一种有前景的策略，这需要一种兼具抗膨胀性和微环境重塑功能的双功能基质，以促进内源性再生。

202 6 年 5 月 2 9 日， 天津大学刘文广，崔春燕和清华大学李舟共同 通讯在Science Advances在线发表题为“An antiswelling biodegradable hydrogel reshapes electro-microenvironment to drive endogenous neuroregeneration after brain defect”的研究论文。 该研究通过两种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物——硫辛酸和二甲双胍——在精确调控溶液pH值条件下，利用多重氢键进行超分子自组装，设计出一种抗膨胀、可生物降解的粘性水凝胶基质。

该水凝胶基质再现了关键天然脑组织特征，包括力学与电学相容性。在降解过程中，释放的硫辛酸将损伤部位重塑为促再生微环境，而二甲双胍则促进内源性神经干细胞（NSCs）自发募集至缺损区域。通过集成柔性皮层电极与外源性电刺激，该系统进一步引导神经干细胞分化为功能性神经元。在严重脑缺损大鼠模型中，该策略使神经干细胞募集量增加14.8倍，神经元分化能力增强11.3倍，导致组织缺损体积减少78%，并实现了显著的功能恢复。本研究为创伤性脑损伤后的内源性修复建立了一种治疗范式。

急性创伤性脑损伤（TBI）由头部遭受剧烈外力机械冲击引起，直接破坏脑组织并损害神经功能，常导致局灶性组织缺失和坏死腔形成。促进脑组织再生并激活这些空腔内的神经网络重建和突触更新，对于治疗TBI后严重的脑实质缺损至关重要。然而，成人大脑再生能力差以及内源性修复机制不足严重限制了这一进程。核心挑战在于TBI损伤部位恶劣的微环境，导致内源性神经干细胞（NSCs）募集不足以及胶质细胞异常激活。移植外源性NSCs被认为是修复TBI的一种有前景但充满挑战的策略；然而，其临床转化受到诸多问题的困扰：细胞来源有限、存活率低、神经元分化不佳以及免疫排斥反应。关键在于，该方法也无法填补缺损腔本身，未能提供引导功能性神经回路重建的结构支撑或支架。具备先进微环境调控能力的主动型生物材料，代表着一个快速发展的前沿领域。其局部植入为重塑神经生态位提供了一种极具吸引力的替代方案，能够实现原位募集自体NSCs，并使其继发分化为神经元，从而修复TBI后的严重脑实质缺损。

然而，脑内植入材料的应用面临两大主要障碍：在亲水性的脑环境中发生不受控制的膨胀，以及降解速率与神经再生速度不匹配。过度膨胀可能导致组织受压和脑水肿。相反，降解过快则无法提供长期的机械支撑，而降解过慢又会阻碍脑组织再生和神经回路重建。在此，作者旨在设计并开发一种具有活性和指导性的生物材料基质，该基质能够填充缺损并引导内源性神经再生，以应对治疗严重脑实质缺损中的关键挑战。此类材料的设计应满足以下几个关键标准：第一，必须在结构稳定性和可控降解之间达到关键平衡。这种平衡对于维持缺损腔的机械支撑，并逐步为再生组织和神经回路创造有利环境至关重要。第二，材料的力学性能必须与天然脑组织高度匹配，以避免因不匹配而引发的继发性损伤。第三，材料必须表现出与天然脑组织相当的导电性，以利于电生理信号传导和神经活动。这一特性不仅能提供电学线索以引导神经元生长和突触形成，还能整合外源性电刺激（ES），增强NSCs向神经元谱系的定向分化。第四，必须利用其固有的微环境调控能力，并确保高生物相容性，以支持可行的临床转化。

图1. 结合ES策略的LMSA水凝胶的设计与实现（ 摘自 Science Advances ）

基于上述标准，作者构建了α-硫辛酸（LA）与二甲双胍（Met）自组装（LMSA）水凝胶基质：一种可注射、抗膨胀、可生物降解且具有生物活性的超分子粘合剂，旨在作为用于治疗急性TBI后严重脑实质缺损的指导性再生基质。此设计实现了从传统被动、静态支架向智能、主动治疗系统的范式转变，该系统能够进行适应性、刺激响应性的治疗作用。与通常依赖预成型水凝胶内药物包封、合成交联剂或掺入导电纤维/无机添加剂以实现电功能的传统策略不同，本文设计的LMSA水凝胶完全由两种经美国食品药品监督管理局批准的药物制剂，通过动态、多氢键介导的超分子自组装构建而成。这构成了超分子生物材料工程中一个概念性区分且本质上此前未明的全新范式，在该范式中，治疗性药物本身同时充当结构单元、动态交联剂、生物活性剂及内在导电组分，而无需依赖外源分子。

Met的固有碱性使LA发生部分去质子化，增强了其水溶性，并触发了浓缩的LA发生自发开环聚合，形成PolyLA。疏水性的PolyLA主链在生理环境中提供了结构稳定性和抗膨胀性，而其二硫键交联网络则允许被内源性还原剂进行可控降解。此外，通过调节LA与Met的比例，可以使该基质与天然脑组织的力学性能相匹配。再者，去质子化过程中产生的质子可作为有效的电荷载体，赋予该材料与脑组织水平相当的导电性。通过与柔性皮层电图（ECoG）电极集成，LMSA与ES协同作用，治疗急性TBI引起的严重脑实质缺损。可注射的LMSA粘合剂无缝填充了不规则的缺损腔，并牢固地锚定了柔性电极。LA的持续局部释放有效重塑了病理微环境，重塑了一个促再生生态位。

相反，Met的释放通过激活AMPK信号通路和上调脑源性神经营养因子的表达，在原位募集自体NSCs；此过程在ES的辅助下，进一步促进了这些NSCs向神经元的定向分化。在NSC培养中，该水凝胶联合ES将NSCs分化为神经元的效率从45%显著提高至80%。通过诱导严重的头部冲击，建立了大鼠重度创伤性脑缺损模型，并植入与柔性电极集成的水凝胶基质以填充缺损区域。当与外源性ES联合时，此治疗显著加速了脑组织再生，在组织学、行为学和电生理学指标上均显示出显著改善。此外，除了实现“募集-分化”级联反应外，这种电刺激下的主动再生基质还建立了一个集TBI治疗与神经功能恢复监测于一体的整合平台——这是连接材料科学与临床神经病学、实现个性化神经修复的变革性策略。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3388