上海
脓毒症（sepsis）至今仍是重症医学面临的重要挑战，脓毒症导致的死亡约占全原因死亡的20%。脂多糖（LPS，亦称作内毒素）是革兰氏阴性菌细胞壁的保守组分，在约10%的脓毒症患者和约半数脓毒症休克患者的血液中可以检出。一个困扰免疫学领域数十年的核心问题是：LPS究竟是如何一步步将机体推向休克和死亡的？
130多年前，人们发现了细菌内毒素；几十年来，随着对内毒素休克（endotoxic shock）模型的研究，科学家鉴定出了TLR4、caspase-11、炎症小体等一系列关键分子。然而，在哺乳动物体内，这些炎症和细胞死亡信号究竟如何跨越不同组织和细胞类型协同作用，最终导致内毒素休克，一直缺乏系统认识。
近日，厦门大学韩家淮院士团队在Cellular & Molecular Immunology发表题为Mapping the holonomic signaling network that drives pathological changes in endotoxic shock的研究论文。该研究通过遗传学分析等手段，构建了驱动内毒素休克过程中病理性变化的核心信号网络图谱，揭示了不同细胞死亡途径在不同组织中的分工，并发现同时阻断细胞焦亡、程序性细胞坏死和细胞凋亡三条程序性细胞死亡通路即可完全阻止内毒素休克，而进一步抑制环氧化酶（COX）通路则能够几乎彻底消除小鼠的虚弱表现。
研究首先发现同时缺陷Ripk3、Casp8和Casp11三个基因的小鼠能够明显抵抗LPS注射引起的死亡。通过骨髓移植实验，研究发现caspase-11蛋白主要在非造血系统中发挥功能，在造血系统亦存在贡献；而RIPK3和caspase-8则在造血系统中发挥功能。Caspase-11依赖的通路介导了包括脾脏、肺脏和肝脏在内的多器官组织损伤，三条程序性细胞死亡通路还介导了造血系统中B细胞和单核细胞的数量减少。基于体外BMDM细胞系统和小鼠体内系统的实验结果显示，TRIF而非TNFR1为RIPK3和caspase-8的关键上游信号分子。小鼠内毒素休克过程中伴随着大量细胞死亡的发生、DAMPs的释放、细胞因子风暴（cytokine storm）以及脂质风暴（lipid storm）的产生。研究发现，上述程序性细胞死亡通路缺陷小鼠不仅可以阻止体内细胞死亡的发生和损伤相关分子模式（DAMP）的释放，还抑制了细胞因子风暴的产生。有趣的是，虽然Ripk3、Casp8和Casp11三基因同时缺陷的小鼠对LPS注射导致的死亡完全拮抗，但小鼠仍然出现了运动能力减弱等虚弱表现，同时小鼠多个组织内可以检测到COX-2编码基因表达水平的显著上调。而对三基因缺陷鼠注射COX抑制剂吲哚美辛，能够使小鼠注射LPS后的运动能力恢复至与对照组相当的水平。
综上，本研究鉴定了以细胞凋亡、程序性细胞坏死和细胞凋亡通路为主，并辅以炎性脂质、细胞因子风暴、DAMP释放等的反馈循环，最终导致小鼠内毒素休克中病理性变化的信号网络。
厦门大学生命科学学院博士研究生滕腾和高心荷为本研究共同第一作者，韩家淮院士为本研究通讯作者。张培培、孙苡瑄、刘艺菲、赵蕊、傅艺龙、刘译元、林志忠、张荧荧对本文做出突出贡献。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01427-6
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