上海
Wnt信号通路在组织发育、稳态维持和疾病发生中发挥重要作用。然而，在成年组织和病理状态下，Wnt信号异常激活往往会推动组织退变、炎症放大和损伤进展。因此，机体如何在特定组织中限制过度Wnt信号，是理解相关疾病机制的重要科学问题。
近日，电子科技大学医学院/四川省人民医院张新军教授团队围绕细胞表面Wnt信号抑制因子Tiki2连续取得研究进展，相关成果分别发表于Science Signaling，题为TheWntinhibitor Tiki2 maintains articular cartilage homeostasis and protects against osteoarthritis和Communications Biology，题为Tiki2 restrains Wnt5a/Rorsignaling to limit inflammation in acute kidney injury。两项研究分别从骨关节炎和缺血再灌注性急性肾损伤出发，揭示Tiki2通过限制病理性Wnt信号激活，维持关节软骨稳态并抑制肾脏损伤后的炎症反应。
在发表于Science Signaling的研究中，团队发现Tiki2在健康关节软骨静息软骨细胞中高表达，而在小鼠骨关节炎模型及多个人类骨关节炎转录组数据集中明显下降。功能研究显示，Tiki2表达降低会增加软骨退变易感性，并加速关节不稳定诱导的骨关节炎进展。进一步机制分析表明，Tiki2能够同时限制Wnt/β-catenin和Wnt5a/Ror信号，抑制软骨细胞肥大分化并促进软骨基质稳态。值得注意的是，关节腔内局部表达TIKI2能够减轻小鼠骨关节炎相关软骨破坏，提示Tiki2介导的Wnt信号限制作用可能为骨关节炎疾病修饰治疗提供新的思路。
在发表于Communications Biology 的研究中，团队进一步将Tiki2的功能拓展至急性肾损伤。研究发现，Tiki2在肾脏近端小管上皮细胞中富集表达，并在缺血再灌注性急性肾损伤过程中发生动态变化。通过构建肾小管特异性Tiki2敲除小鼠，研究人员发现Tiki2缺失主要在损伤恢复阶段加重肾小管损伤和炎症反应，表现为巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞浸润增加，以及多种趋化因子和炎症因子表达升高。机制上，Tiki2通过抑制Wnt5a/Ror信号及其下游JNK、ERK通路，限制损伤肾小管上皮细胞的促炎分泌表型；在Tiki2缺失背景下敲低Ror2可显著缓解肾损伤和炎症反应，进一步证明Tiki2-Wnt5a/Ror轴在急性肾损伤炎症调控中的关键作用。
这两项研究共同表明，Tiki2不仅是Wnt信号的细胞表面抑制因子，更是维持成年组织稳态的重要调控节点。在关节软骨中，Tiki2限制异常Wnt信号以防止软骨退变；在损伤肾脏中，Tiki2抑制Wnt5a/Ror介导的炎症放大反应。该系列研究从不同疾病场景支持了一个共同概念：适度限制病理性Wnt信号激活，可能是保护组织稳态和减轻疾病进展的重要策略。
本次两项研究进一步将基础机制拓展到骨关节炎和急性肾损伤等重要疾病模型中，为理解Wnt信号在组织损伤和退行性疾病中的作用提供了新的实验依据，也为相关疾病的干预策略提供了潜在靶点。
原文链接：https://www.science.org/eprint/J89BTGTA8AKNXFTYDRNH/full?activationRedirect=/doi/full/10.1126/scisignal.adv0789
https://www.nature.com/articles/s42003-026-10053-x
制版人：十一
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