上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
器官短缺是移植医学面临的一大挑战。种间囊胚互补（Interspecific Blastocyst Complementation，IBC）是一种前沿的再生医学与发育生物学技术，即将一个物种的多能干细胞（PSC）注入到另一种物种的囊胚中，从而在宿主体内生成完全由供体细胞来源的功能性的器官或组织。该技术为在牲畜体内生成人类器官提供了一种有前景的策略，例如在猪的体内生成人类器官。然而，高效的异种供体细胞嵌合，仍然困难重重。
2026 年 6 月 5 日，斯坦福大学医学院中内启光教授（Wang Sicong等为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Xenophagocytosis blockade enhances interspecies chimerism 的研究论文。
该研究发现了一种固有免疫屏障——宿主巨噬细胞选择性清除活的异种供体细胞，研究团队将这一过程称为“异种吞噬”（Xenophagocytosis）。异种细胞表面呈现更多磷脂酰丝氨酸，这是一种被宿主巨噬细胞通过吞噬受体Axl识别的“吃我”（eat me）信号。
该研究进一步验证，在宿主胚胎中清除巨噬细胞或 Axl 受体，或在供体细胞中过表达“别吃我”信号 CD47 或过表达调控磷脂酰丝氨酸的 ATP11C 翻转酶，能够阻断“异种吞噬”，从而增强了小鼠胚胎中的大鼠和人类供体细胞的嵌合率，并实现了在小鼠宿主体内更高效地重建大鼠胰腺。这些发现为通过增强异种嵌合在牲畜体内生成人类器官提供了机制性的新见解。
该研究的核心发现：
原始巨噬细胞介导的异种吞噬作用限制了种间嵌合现象；
供体细胞中升高的磷脂酰丝氨酸驱动 Axl 介导的巨噬细胞清除；
在宿主中清除巨噬细胞，在供体中过表达 CD47 或 ATP11C 翻转酶，可阻断异种吞噬；
阻断异种吞噬作用可实现高水平的大鼠-小鼠嵌合体及胰腺形成。
解决供体器官严重短缺的问题至关重要。患者在接受同种异体器官移植（移植其他人捐赠的器官）或异种器官移植（移植经过基因编辑的其他物种的器官）后，会因免疫抑制而终身遭受不良影响，这凸显了生成自体器官的重要性。
受造血干细胞成功植入需要通过骨髓清除以创造生态位这一事实的启发，中内启光团队提出了“器官生态位”（organ niche）的概念，建立了一种在异种嵌合动物体内生成多能干细胞来源器官（PSC-derived organ）的方法，并成功在小鼠宿主体内生成了大鼠胰腺；还在大鼠宿主体内生成了小鼠多能干细胞来源的胰腺，并证明从这种胰腺中分离出的胰岛无需免疫抑制即可治愈小鼠的糖尿病。
通过这些研究，他们发现，异种嵌合体的出生率和供体细胞嵌合程度显著低于同种嵌合体。此外，对大鼠向小鼠的种间嵌合胚胎（将大鼠供体细胞注入小鼠宿主胚胎）进行的时间进程分析显示，在胚胎发育第 9 天至第 11 天之间，供体来源的细胞数量显著减少。他们将此阶段异种细胞移植受限和发育不良的现象归因于“异种屏障”（Xenogeneic barrier）。
然而，“异种屏障”的本质是什么，目前仍不明确，其可能涉及多方面因素。鉴于最早的免疫细胞出现时间大致与“异种屏障”的形成时期相吻合，以及免疫相互作用在异种移植生物学中的关键作用，研究团队推测，免疫不相容性是“异种屏障”中一个主要但被忽视的组成部分。
在这项最新研究中，研究团队探讨了免疫细胞在小鼠与大鼠的种间嵌合胚胎发育过程中的作用。研究团队发现，最早出现的固有免疫细胞——原始巨噬细胞（Primitive Macrophage），能够特异性识别异种供体细胞，并通过吞噬作用选择性清除活的异种供体细胞，研究团队将这一过程称为——“异种吞噬”（Xenophagocytosis），这是由于异种供体细胞表面“吃我”（eat-me）信号与“别吃我”（don’t-eat-me）信号之间的失衡所致。
从机制上来说，异种细胞表面高水平的磷脂酰丝氨酸，是一种被宿主巨噬细胞通过吞噬受体Axl识别的“吃我”信号；而异种供体细胞表达的CD47则是一种“别吃我”信号，研究团队进一步提出了三种相互独立的策略——
在宿主胚胎中清除巨噬细胞或敲除其 Axl 受体；
在供体细胞中过表达“别吃我”信号 CD47；
在供体细胞中过表达调控磷脂酰丝氨酸分布的翻转酶 ATP11C。
这三种策略都能够阻断“异种吞噬”，从而提高小鼠胚胎中大鼠或人类供体细胞的嵌合率，并实现了在小鼠宿主体内更高效地重建大鼠胰腺，显著改善了器官质量。
清除小鼠宿主胚胎中的巨噬细胞，可增强人类供体细胞在胚外组织和胚胎组织中的嵌合
总的来说，这些发现揭示了一种此前未被认识的固有免疫屏障——“异种吞噬”（Xenophagocytosis），该屏障在早期胚胎发育过程中保护物种完整性，并为通过异种嵌合体在畜牧动物中生成人类器官提供了机制上的新见解。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00575-1
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