FSHW | 抗生素暴露下辣椒素对肠道健康的影响

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Introduction

膳食刺激物对肠道稳态具有显著影响，包括肠道菌群（GM，肠道生物屏障）结构组成的变化、肠液中蛋白酶和有机酸（肠道化学屏障）含量的变化、肠上皮细胞和紧密连接蛋白（肠道机械屏障）组成的变化，以及免疫细胞的表达和相关信号通路（肠道免疫屏障）的变化。辣椒素是一种典型的膳食刺激物，在药物治疗期间通常被避免。目前的研究表明，辣椒素的生理机制主要与其神经受体TRPV1有关，该受体在热和痛觉的传递中发挥重要作用。

抗生素可以增加细菌细胞膜的通透性，抑制细菌细胞壁合成及细菌核酸的复制和转录，并干扰细菌蛋白质的合成，从而发挥抗菌和杀菌作用。然而近年来，抗生素的滥用已对人体免疫力、胃肠功能和基础代谢产生了严重的不良影响。抗生素的过度使用会导致益生菌减少、有害细菌增多，增加肠道感染和不适的风险。GM的失衡会进一步导致肠道免疫、肠黏膜屏障以及能量代谢的损害。除抗生素对肠道健康的直接影响（如胃酸分泌变化、胃肠不适、腹泻及药物代谢酶活性降低）外，探讨辣椒素在抗生素治疗期间对GM屏障的影响，可以进一步解释膳食刺激物与机体间的相互作用机制。

GM在与神经系统、代谢系统和免疫系统的相互作用中发挥重要作用，其结构稳定性被认为是肠道健康的重要指标。抗生素暴露对肠道免疫、代谢和GM组成有不利影响，尤其表现为扰乱GM的组成，并且短期内难以恢复。辣椒素作为一种膳食刺激物，在抗生素治疗期间通常被避免使用，但其具体机制尚不明确。

为探讨辣椒素在抗生素使用期间对肠道健康的影响，江南大学食品学院方卿颖博士、翟齐啸教授等在抗生素暴露的无特定病原体（SPF）小鼠和无菌（GF）小鼠中分别进行了实验，并利用16S rRNA测序和非靶向代谢组学进行了分析，系统评估了抗生素暴露下膳食辣椒素对生理、生化、肠道微生物群组成和代谢的影响。

Results and Discussion

抗生素暴露下，辣椒素对结肠组织未造成机械性损伤

在抗生素暴露条件下补充安慰剂（AP）低剂量（AL，6 mg/kg）或高剂量（AH，30 mg/kg）辣椒素（图1A）。抗生素灌胃后，AP、AL和AH组小鼠的体重显著下降，但在AP、AL和AH组之间，饮食和饮水量并无显著差异（图1B）。小鼠被处死后测得的肝脏和脾脏指数显示，抗生素摄入导致器官增大并诱发炎症，表现为结肠组织中促炎因子（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达显著增加。远端结肠组织切片也显示抗生素摄入导致隐窝结构消失、杯状细胞减少和炎症细胞浸润增加（图1H）。然而，无论是低剂量还是高剂量的辣椒素额外补充均未加重这些症状（图1C-G）。此外，抗生素暴露显著降低了乙酸、丙酸和丁酸的水平，而辣椒素逆转了乙酸水平的下降（图1I-K）。

图1 辣椒素对抗生素暴露下SPF小鼠的影响

辣椒素在无菌条件下引起肠道炎症

前述结果表明，辣椒素的摄入并未加剧抗生素引发的肠道炎症，反而有助于恢复肠道有益代谢产物锻炼脂肪酸（SCFA）的恢复。因此，在无菌小鼠中模拟了一种极端的抗生素干预情况，以探讨在缺乏GM的条件下辣椒素对肠道健康的影响（图2A）。结果显示，每日给予辣椒素对无菌小鼠体重无影响（图2B）。肝脏指数、脾脏指数及促炎因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的测定结果显示，短期辣椒素摄入引发了无菌小鼠结肠和全身的炎症反应，但这一反应与辣椒素剂量无关（图2C-G）。在未使用抗生素的情况下，结肠结构保持完整，单次辣椒素干预并未引起结肠损伤或炎性细胞的浸润和聚集（图2H）。这表明，GM的失衡或生物屏障的缺失使得辣椒素发挥不利影响。为排除辣椒素在无菌小鼠中引起的代谢异常，检测了辣椒素对无菌小鼠代谢的影响。高剂量辣椒素组反映炎症水平的C反应蛋白（CRP）同样升高，但对其他代谢指标无影响（图2I）。

图2 辣椒素对GF小鼠的影响

辣椒素在抗生素暴露下显著改变GM的组成

考虑到辣椒素在SPF小鼠和GF小鼠中对肠道健康造成的不同结果，推测GM可能是辣椒素在抗生素干预下发挥作用的潜在保护机制。通过16S rRNA测序进一步分析了SPF小鼠的GM结构，结果表明，抗生素的干预显著降低了微生物多样性，但辣椒素的摄入则逆转了这一影响（图3A-B）。OPLS-DA分析显示，补充辣椒素显著增加了AL/AH组与AP组之间的组间差异（图3C）。与安慰剂组相比，抗生素干预增加了Parabacteroides、Enterobacteriaceae和Alistipes的丰度，而显著减少了Blautia、Lachnoclostridium和Erysipelatoclostridium的丰度。补充低剂量和高剂量的辣椒素并未改变上述菌属的趋势，但增加了Bacteroides、Aeromonas和Mucispirillum的丰度。Mucispirillum是一种栖息在结肠远端外层黏膜表面的致病菌。当肠道微生物群失调时，Mucispirillum会引发小鼠的克罗恩病性结肠炎，并且可以作为结肠炎的标志物。Aeromonas也是一种机会性病原菌，会引起结肠炎和腹泻。Mucispirillum和Aeromonas的丰度的上升会增加结肠炎症的风险，这在无菌小鼠中已经得到了证实。为了识别辣椒素干预下显著差异的生物标志物，进行了线性判别分析（LEfSe）（图3E-F），结果显示Akkermansia、Bacteroides、Aeromonas、Rikenellaceae RC9、Parabacteroides、Enterobacteriaceae和Alistipes在辣椒素干预组中显著变化，这些可能是辣椒素作用机制中的关键肠道细菌属。

图3 辣椒素对抗生素暴露下SPF小鼠GM的影响

辣椒素在抗生素暴露下改变肠道代谢物的组成

接下来，利用非靶向代谢组学分析了与AP组相比，辣椒素摄入所诱导的差异代谢物。OPLS-DA分析显示组间代谢物组成存在显著差异（图4A），聚类分析显示高剂量辣椒素处理下代谢物显著变化（图4B）。AH组与AP组的t检验比较结果表明差异代谢物数量增多（图4C-D）。与AP组相比，AH组中显著富集的代谢物包括染料木素、龙胆酸、大豆苷元、N-乙酰组胺、阿魏酸和2-羟基-4-甲硫丁酸；显著减少的代谢物包括1,2-二羟基-16-炔-4-基庚酸乙酸酯、11-脱氧前列腺素F2β、15-OxoEDE和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚（图4E和图4F）。N-乙酰组胺是组胺的代谢产物，GM产生的大量组胺已成为肠易激综合征（IBS）的诊断标准，并且是IBS患者慢性腹痛的重要原因。大多数产生组胺的肠道细菌来源于变形菌门，这与辣椒素摄入后变形菌门丰度显著增加的发现一致。

图4 辣椒素对抗生素暴露下SPF小鼠代谢产物的影响

辣椒素在抗生素暴露下改变了GM的功能和代谢途径

基于KEGG代谢通路的主成分分析（PCA）显示，相较于单独抗生素干预，额外补充辣椒素更大程度地改变了GM的功能（图5A），包括上调花生四烯酸代谢、赖氨酸降解、甲状腺激素合成、β-丙氨酸代谢、色氨酸代谢，以及下调NOD样受体信号通路（图5B）。其中，花生四烯酸代谢被认为与炎症诱导的结肠癌发病率呈正相关，而慢性炎症性疾病伴随内毒素的增加。STAMP分析表明，高剂量辣椒素干预改变了更多的功能通路，包括氨基酸降解（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）、碳水化合物消化和吸收、硫辛酸代谢、糖胺聚糖降解、脂多糖生物合成以及阳离子抗菌肽（CAMP）耐药性（图5C）。显著差异的GM与代谢物的相关性分析显示，在AL和AH组中显著增加并被认为是抗生素暴露下辣椒素干预的生物标志物的Aeromonas与2-羟基-4-甲硫基丁酸、阿魏酸、龙胆酸、黄尿酸、2-氨基己二酸、染料木素、齐墩果酸、大豆苷元和N-乙酰组胺呈正相关；与芥子酸、(+/-)12(13)-DiHOME、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、11-脱氧前列腺素F2β和15-OxoEDE呈负相关（图5D）。

图5 辣椒素对抗生素暴露下SPF小鼠GM和代谢功能的影响

Conclusion

高剂量的辣椒素会刺激上呼吸道和肠道，引发咳嗽、胃食管反流和腹泻等不适症状。然而，近年来的研究发现，膳食剂量辣椒素的摄入在调节免疫、改善葡萄糖和脂质代谢紊乱以及提高抗氧化活性方面具有积极作用。目前在抗生素治疗期间避免辛辣食物的摄入，主要是因为辣椒素的刺激性带来腹泻等不适症状会对抗生素疗效产生影响。然而，在抗生素带来的肠道生物屏障受损的情况下，辣椒素对GM的影响仍然未知。研究结果显示，在抗生素作用下，辣椒素增加了机会性致病菌的丰度，并富集了与结肠炎相关的代谢通路，尽管抗生素与辣椒素同时摄入并不会造成严重的结肠组织损伤，但其潜在的负面影响可能介导了炎症反应的发生。由此展望，肠道生物屏障的完整性可能对膳食因子的生理功能具有决定性作用。

第一作者

方卿颖，女，工学博士，当前就读于江南大学食品生物技术中心，主要研究方向为膳食因子与肠道健康的互作；组学生物信息学分析等。在国内外期刊公开发表学术论文7篇，其中SCI收录7篇，第一或共一作者论文7篇。

通信作者

翟齐啸，江南大学食品学院副院长，教授。主要从事益生菌理论与技术、肠道微生物功能挖掘及肠道菌群与功能食品相关研究，2024年度国家杰青项目资助获得者，国家优秀青年基金及江苏省优秀青年基金获得者，入选农业农村部农业科研杰出人才，江苏特聘教授。以第一作者或通信作者发表SCI科研论文110 篇，获中国授权专利56 项，国际授权专利8 项。近年来主持国家自然科学基金青年、面上，国家十四五重点研发计划课题等科研项目12 项，荣获国家技术发明奖二等奖、中国专利奖金奖等国家与省部级奖励5 项。担任联合国粮农组织技术咨询专家，中国食品科学技术学会益生菌分会副秘书长、常务委员，江苏省青年科技工作者协会理事等，《Food Science and Human Wellness》副主编，《Engineering》和《中国食品学报》编委等职务。

Effects of capsaicin on intestinal health under antibiotic exposure

Qingying Fanga,b, Leilei Yua,b, Fengwei Tiana,b, Wei Chena,b,c, Qixiao Zhaia,b,*

a State Key Laboratory of Food Science and Resources, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

b School of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

c National Engineering Research Center for Functional Food, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

*Corresponding author.

Abstract

Antibiotic exposure has adverse effects on intestinal immunity, metabolism, and gut microbiota (GM) composition, particularly by disturbing GM composition without short-term recovery. Capsaicin, a dietary irritant, is generally avoided during antibiotic therapy, but its mechanism remains unclear. To explore the effects of capsaicin on intestinal health during antibiotic administration, we conducted experiments in specific pathogen free (SPF) and germ-free (GF) mice and correlation analyses using 16S rRNA sequencing and non-targeted metabolomics to explore the protective role of the intestinal biological barrier. The results showed that additional supplementation of capsaicin under antibiotic exposure did not cause serious damage to the intestine, but had potential adverse effects on the structure, function, and metabolites of GM, including increasing the abundance of opportunistic pathogens (Mucispirillum and Aeromonas), enriching metabolic pathways (arachidonic acid metabolism and lipopolysaccharide biosynthesis), and metabolites associated with colon inflammation (N-acetylhistamine). In the absence of GM barrier, the beneficial function of capsaicin on the intestine was weakened and even induced adverse effects, suggesting that GM may have a certain mediating mechanism in the physiological function of capsaicin.

Reference:

FANG Q Y, YU L L, TIAN F W, et al. Effects of capsaicin on intestinal health under antibiotic exposure[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(7): 9250311. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250311.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：摄图网

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