口服减重新药双线突破：小分子GLP-1RA支持进入3期，Apelin受体激动剂显示肌肉保护潜力

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ACCESS 2b期人体试验减重11.3%支持进入3期；PSTC1411在临床前动物模型中单药减重22%兼具肌肉保护

撰文：医学界报道组

在即将召开的ADA 2026年会上，两款新型减重口服药物披露了早期数据。口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）Aleniglipron公布了ACCESS 2b期试验结果，在肥胖或超重人群中验证了剂量依赖性的减重疗效与安全性。全新机制的G蛋白偏向性Apelin受体激动剂PSTC1411则在临床前模型中展示了肌肉保护性减重以及与GLP-1受体激动剂协同增效的潜力。

1032-OR：Aleniglipron——ACCESS 2b期剂量范围研究

Aleniglipron是一种新型口服非肽类小分子GLP-1RA，正在开发用于肥胖和2型糖尿病。ACCESS是一项为期36周的剂量范围2b期试验，旨在评估Aleniglipron在肥胖或超重且至少有一种体重相关合并症人群中的疗效、安全性和耐受性。

230名成人按3:1随机分配至Aleniglipron 45 mg、90 mg、120 mg或安慰剂组，从5 mg起始剂量每4周递增至目标剂量。主要终点为体重自基线的百分比变化。次要终点包括第36周时体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的参与者比例。

基线特征组间相似，平均BMI 39.5 kg/m²，女性占54.3%。第36周时，安慰剂校正的最小二乘均值体重变化为Aleniglipron 45 mg组-8.2%、90 mg组-9.8%、120 mg组-11.3%（所有剂量与安慰剂相比p<0.0001），体重减轻未见平台期，正在进行的开放标签延长期第8周体重进一步下降，最高额外降幅达1.3%。在120 mg组中，体重减轻≥5%者占86%，≥10%者占70%，≥15%者占38%。治疗期间出现的不良事件和胃肠道不良事件大多为轻或中度，与GLP-1RA类药物的预期特征一致。因不良事件停药率在Aleniglipron各剂量组汇总为10.4%，安慰剂组为5.4%。未观察到肝毒性信号。在120 mg组中，安慰剂校正的HbA1c和收缩压自基线变化分别为-0.37%和-7.5 mmHg。结论认为，ACCESS 2b期数据支持Aleniglipron这一具有高可放大性特征的小分子GLP-1RA继续开发，并在肥胖人群中进行3期注册研究评估。

1765-P：PSTC1411——新型G蛋白偏向性Apelin激动剂的临床前研究

Apelin是一种运动因子肽类激素，通过Apelin受体（APJ）影响肌肉代谢、能量消耗并产生全身性获益。研究团队此前已证明，非偏向性APJ激动剂PSTC1201与GLP-1RA协同增强减重并改善身体成分，验证了APJ作为抗肥胖靶点的价值。PSTC1411是一种新型APJ激动剂，其特征为信号偏向cAMP/G蛋白通路。

体外cAMP和β-arrestin分析显示，PSTC1411偏向G蛋白信号，对β-arrestin信号效力较低。在体内，高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，PSTC1411单药重复口服给药呈剂量依赖性减重，自基线最高达22%。与司美格鲁肽联合给药时，联合组减重幅度达33%，而司美格鲁肽单药为19%。在orforglipron减重平台期加用PSTC1411，联合组减重幅度达29%，而orforglipron单药为18%。PSTC1411实现的减重伴有比GLP-1RA更高的肌肉保留，肌纤维面积增加，肌肉功能改善。PSTC1411还通过减少摄食、增加活动与能量消耗产生显著负能量平衡。PSTC1411表现出良好的药代动力学特性和较宽的安全窗。结论认为，已确定一种G蛋白偏向性APJ激动剂通过减少食欲和改变代谢过程的非肠促胰素机制实现肌肉保护性减重，支持PSTC1411作为新型肥胖治疗药物进入临床开发。

小结

从Aleniglipron在2b期试验中安慰剂校正后最高11.3%的减重幅度、120 mg组86%的≥5%减重应答率以及无肝毒性信号，到PSTC1411在临床前动物模型中单药最高22%的减重、与GLP-1RA联用的协同增效以及肌肉保护特征，这两项研究代表了口服小分子GLP-1RA迭代与肠促胰素外新靶点探索的前沿方向，均支持各自化合物进入下一阶段临床开发。

责任编辑：贾贾

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