止痛药也难缓解？华人科学家找到艾滋相关疼痛的“关键开关”

HIV会把神经系统调到“高敏模式”，让超半数感染者出现慢性疼痛。

红枫湾APP：近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心潘惠麟教授团队在《Journal of Neuroscience（神经科学杂志）》发表的一项研究显示，使用小鼠模型探索了HIV导致慢性疼痛的机制，为研发更精准、非成瘾性的止痛治疗策略提供了新思路。

研究背景

慢性疼痛是HIV感染相关神经系统并发症中较为常见的一类问题，有超半数HIV感染者都在某阶段经历过慢性疼痛。由于导致这种病毒性神经损伤的潜在分子通路一直未被完全阐明，因此传统止痛药物往往很难有效缓解这类疼痛。

红枫湾小编：病毒学神经损伤，并不是普通的磕碰疼、炎症疼，而更像是神经线路出了问题。即使没有明显外伤，也可能出现烧灼感、针刺感、麻木感，甚至轻轻一碰都觉得疼。

此前神经科学研究已经分别发现：

·HIV病毒蛋白gp120与疼痛敏感性增加有关；

gp120是HIV-1病毒表面的一种包膜糖蛋白，可以帮助病毒识别并进入人体免疫细胞。过去研究认为，它不仅参与病毒入侵，也可能参与神经损伤和疼痛敏感的机制。

·脊髓中某类神经受体信号过度活跃与神经痛有关。

潘惠麟团队将这两条线索联系起来，以进一步检验gp120是否会直接影响这类特定受体的信号传导。

研究方法

为了分离出具体的细胞机制，研究团队将gp120蛋白直接微量注射到小鼠模型的脊髓中，以观察其：

·是否会改变脊髓疼痛相关受体的活性；

·及是否会引发疼痛敏感度升高。

研究结果

▶gp120会在脊髓中放大疼痛信号

研究发现，gp120蛋白会通过影响特定神经元群体，增强脊髓神经受体的电信号活性，从而重塑脊髓处理疼痛的阈值。

红枫湾小编：gp120像一个“疼痛放大器”，可能把脊髓中的某些疼痛信号越调越大，导致原本轻微的刺激，也能被大脑解读成明显疼痛。比如，某人只是被轻轻碰了下，却感觉像被针扎了一样疼。

研究团队进一步证明，gp120诱导的受体信号放大，并不是一种模糊的全身性反应，而是一种较为精确的机制——它会选择性地靶向并改变脊髓内一组高度特异、局部化的神经元群体。

▶疼痛信号放大机制可被逆转

在掌握gp120蛋白改变特定神经元群体的确切通路后，研究人员将药物学方法与基因工程方法相结合，通过靶向这一通路中涉及的分子，破坏这种特定的蛋白相互作用，成功逆转了神经过度敏化，将小鼠模型中的疼痛水平降回正常。

这一分子层面的突破，使疼痛管理有望从过去相对粗放的“全身止痛”，转向更加精准的靶向治疗。

红枫湾小编：简单来说就是，研究人员利用找到的gp120“放大疼痛”的开关，逆向研制了一个“减小疼痛”的开关。

潘教授表示，团队正在继续推进相关研究，设计能够破坏蛋白与脊髓神经受体相互作用的精准策略。未来，该框架未来可能为HIV相关慢性神经病理性疼痛，以及一系列其他非病毒性慢性疼痛疾病，带来更有效的治疗方法。

研究意义

这项精准神经药理学和分子疼痛研究，利用小鼠模型揭示了HIV感染与慢性神经性疼痛之间的确切病理机制，也为未来开发更精准、非成瘾性的止痛治疗提供了明确的生物学线索。

红枫湾小编：缓解HIV感染者的慢性疼痛，可有效提高他们的生活质量。

延伸阅读：gp120如何放大疼痛以及如何被逆转的机制

脊髓背角中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的过度活跃，是神经病理性疼痛的一个典型特征。

而该研究确定了gp120如何影响雌性和雄性小鼠脊髓兴奋性神经元和抑制性神经元中的突触NMDAR活性：

·鞘内注射gp120增强了背根神经节和脊髓中α2δ-1和GluN1的表达；

·gp120还增加了α2δ-1与GluN1之间的相互作用，并增强了它们在脊髓中的突触转运。

从功能上看，gp120诱导了初级传入神经末梢上的突触前NMDAR，以及表达囊泡谷氨酸转运体2（VGluT2）的兴奋性脊髓背角神经元中突触后NMDAR的过度活跃；但它并未诱导表达囊泡GABA/甘氨酸转运体（VGAT）的抑制性背角神经元中NMDAR的过度活跃。

重要的是，gp120诱导的突触前和突触后NMDAR过度活跃，可以被α2δ-1抑制性配体加巴喷丁，或能够破坏α2δ-1—NMDAR相互作用的α2δ-1 C端肽所消除。

相应地，使用NMDAR拮抗剂、加巴喷丁或α2δ-1 C端肽治疗，均能持续逆转gp120诱导的持久性伤害性感受过敏。此外，基因删除Cacna2d1，或选择性去除背根神经节神经元中的GluN1，也能显著减弱gp120诱导的伤害性感受过敏。

总之，这些发现表明，gp120通过增强α2δ-1结合型NMDAR的突触前和突触后活性，推动伤害性感受过敏，从而放大从初级传入神经到脊髓兴奋性神经元的伤害性感受传递。因此，靶向α2δ-1相关NMDAR，可能代表一种有前景的HIV相关慢性神经病理性疼痛治疗策略。

参考资料：

“HIV-1 gp120 Induces Nociceptive Hypersensitivity via α2δ-1–bound NMDA Receptors at Primary Afferent-Excitatory Neuron Synapses” by Vipasha Gautam, Yuying Huang (黄玉莹), Hong Chen (陈红), Shao-Rui Chen (陈少瑞) and Hui-Lin Pan (潘惠麟).Journal of Neuroscience

DOI:10.1523/JNEUROSCI.0368-26.2026