上海
为什么长期被学业、工作压力包围后，人会变得低落、开心不起来，甚至患上抑郁症？
科学家们发现，大脑海马区的线粒体在长期压力下会逐渐受损，神经细胞无法正常工作，我们的情绪、动力、快感也会随之崩塌。但这个过程是如何启动的？
2026年6月1日，复旦大学丁赛丹团队在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表研究《OTUD1 promotes the progession of depression through mitochondrial dam‐ age by targeting MST1/2》。
研究发现，去泛素化酶OTUD1在抑郁症模型小鼠海马中显著升高，它通过靶向MST1/2并催化其K63连接的去泛素化，激活Hippo/YAP通路，引发线粒体损伤、神经元丢失和神经炎症，最终促进抑郁症进展。靶向该通路的抑制剂可有效缓解抑郁样行为。
OTUD1 在抑郁症模型中高表达，且正向调控抑郁样行为
首先，研究人员通过转录组测序分析抑郁症小鼠海马组织，发现 OTUD1 表达显著上调，且随应激时间延长持续升高。团队构建OTUD1 敲除小鼠，通过糖水偏好、强迫游泳、悬尾、旷场、水迷宫等行为学实验证实，缺少 OTUD1 的小鼠抑郁样行为明显减轻；尼氏染色和免疫荧光染色显示，其能减少海马神经元丢失、抑制小胶质细胞活化，降低炎症水平并改善线粒体功能。反之，海马过表达 OTUD1 会加重小鼠抑郁表型。
因此，OTUD1在抑郁症模型中显著升高，且正向调控抑郁样行为。
OTUD1 通过激活 Hippo/YAP 通路引发线粒体损伤
研究者深入探究后发现，OTUD1会去泛素化修饰MST1和MST2。激活的 MST1/2 启动Hippo/YAP通路，引发线粒体损伤，产能下降，细胞凋亡与炎症加剧，抑郁行为就出现了。
因此，OTUD1通过去泛素化稳定MST1/2，激活Hippo/YAP通路，导致神经元线粒体能量代谢崩溃。
靶向 OTUD1/MST1/2 通路可有效缓解抑郁症表型
为验证治疗潜力，研究人员使用MST1/2 特异性抑制剂 XMU-MP-1和广谱去泛素化酶抑制剂 PR-619进行干预。
结果显示，XMU-MP-1 可显著逆转 OTUD1 过表达小鼠的抑郁样行为，减轻海马神经元损伤、炎症反应和线粒体异常。同样，PR-619 治疗也能有效改善 CUMS 和 LPS 诱导的小鼠抑郁表型，且该保护作用依赖于对 OTUD1 的抑制。
因此，靶向OTUD1/MST1/2通路的药理学干预可有效逆转抑郁样行为。
全文概括
本研究系统揭示了去泛素化酶 OTUD1 在抑郁症发生发展中的关键作用及分子机制，首次发现 OTUD1 通过介导 MST1/2 的 K63 连接去泛素化，激活 Hippo/YAP 信号通路，进而引发海马神经元线粒体损伤、炎症反应和凋亡，最终促进抑郁症进展。
同时验证了 MST1/2 抑制剂和去泛素化酶抑制剂的抗抑郁效果，为抑郁症的新药研发提供了全新的理论依据和实验基础。
小编寄语：
XMU-MP-1原本是作为抗肿瘤药物被开发的，但这项研究提示它可以“老药新用”，用于治疗抑郁症。而PR-619等去泛素化酶抑制剂，也为药物研发提供了全新的思路。当然，这些药物目前还处于动物实验阶段，距离临床应用还有很长的路要走，但这项研究提示我们，通过精准干预OTUD1-MST1/2通路，修复线粒体功能，很可能成为对抗抑郁症的一类全新“武器”。
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106846
欢迎转发分享
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
