Genome Med | 马红霞/沈洪兵团队揭示肺癌跨种族遗传易感新机制

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其发生发展是环境暴露与遗传因素共同作用的复杂结果，其中遗传易感性在疾病进程中发挥着不可忽视的作用。全基因组关联研究（GWAS）为解析肺癌遗传基础提供了强有力工具，但现有研究仍存在若干局限性：第一，不同人群的肺癌遗传背景存在显著异质性，我国与欧美人群肺癌遗传结构的差异尚未完全明确；第二，目前已构建的肺癌多基因风险评分（PRS）多基于种族特异性显著位点构建，其跨人群推广应用能力有限；第三，胚系遗传变异作为个体与生俱来的遗传背景，其如何与肿瘤发生过程中积累的体细胞突变相互作用仍不清楚。

近日，南京医科大学公共卫生学院马红霞教授/沈洪兵院士团队与北京大学李立明教授团队合作，在Genome Medicine杂志发表题为Genome-wide meta-analysis across East Asian and European populations provides insights into the molecular basis of lung cancer 的文章。该研究整合东亚和欧洲人群大规模肺癌基因组学数据，系统解析肺癌遗传易感性的共享与种族差异特征，进一步构建了跨种族PRS-CSx评分，并在不同人群队列中验证其风险分层能力与增益效能。同时，通过整合分析，筛选出多个潜在功能变异和肺癌易感基因，揭示了MPHOSPH6遗传变异影响肺癌发生风险的新机制。此外，还构建了端粒长度、肺上皮细胞增殖、DNA损伤修复和吸烟成瘾四类通路PRS，并阐述了胚系遗传变异与肺癌体细胞突变之间的联系。

研究人员开展了一项整合东亚和欧洲人群的大规模肺癌跨种族GWAS荟萃研究，共纳入53,650例肺癌病例和486,210名对照。研究共鉴定出36个肺癌及其主要病理亚型的独立显著风险位点，其中位于16q23.3区域的rs2967352（MPHOSPH6）为肺腺癌新发现易感位点。分析显示，超半数的独立信号在两种族间存在效应异质性：吸烟行为相关位点在欧洲人群中效应更强，而东亚特异位点则更多与肺上皮细胞生物学功能相关；遗传相关性分析进一步验证了欧洲人群肺癌遗传风险与吸烟行为的关联更显著。上述结果系统阐明了肺癌遗传易感性的跨种族共性与差异，为解析不同种族人群肺癌发生机制提供了关键遗传学依据。

为评估跨种族遗传信息在肺癌风险预测中的应用价值，研究团队进一步构建并比较了多种肺癌PRS模型：在英国生物银行（UKB）队列中，欧洲种族特异性PRS-CS模型预测效能最优（AUC=71.49%）；而在中国慢性病前瞻性队列（CKB）中，跨种族PRS-CSx表现最佳（AUC=74.61%），提示整合跨种族遗传信息可给GWAS数据积累较少的东亚人群带来更优的风险分层增益。与既往已发表的肺癌PRS相比（欧洲为PRS-128，东亚为PRS-19），PRS-CSx在两个队列中均显示出更好的风险分层能力，并带来正向重分类改善，证实其在真实人群肺癌风险分层中具有明确的应用价值和增益效果。

为明确GWAS识别的风险位点对应的功能基因与作用通路，研究团队随后对36个独立显著信号的周围区域开展跨种族精细定位（SuSiEx），共鉴定出928个潜在因果变异，其中包含9个错义突变。进一步整合GTEx和南京医科大学肺组织eQTL数据，共鉴定出88个肺组织表达调控候选基因，其中23个获得两个数据库的共同支持。研究同时发现，CHRNA4、PSMA4等欧美人群特异的易感基因在脑组织中的表达，与肺癌、吸烟相关GWAS信号存在多重共定位证据，提示部分肺癌风险位点可能通过影响神经系统中的尼古丁依赖行为，间接影响肺癌风险。最终，本研究共鉴定出101个候选肺癌易感基因，通路富集显示肺癌遗传易感性可以归于端粒长度、上皮细胞增值、DNA损伤应答和吸烟成瘾四大类功能通路。

此外，为探究胚系遗传与肺癌体细胞突变的关系，研究团队基于上述四类功能通路分别构建通路特异性PRS，并在TCGA和南京肺癌队列中探讨其与肺癌体细胞突变、患者预后的关系。研究发现：吸烟相关PRS在欧洲肺癌患者中显著高于东亚人群，且与更高的肿瘤突变负荷、烟草相关突变特征SBS4显著相关；东亚人群则有更高的上皮细胞增殖相关PRS，且与更高的EGFR突变率高度相关，这为东亚人群EGFR突变肺腺癌占比更高的流行病学特征提供了新的遗传学解释。预后分析显示，端粒长度相关PRS较高的患者预后更好，而上皮细胞相关PRS较高的患者预后较差。

针对新发现的16q23.3区域，研究人员发现该区域标签SNP存在两个高度连锁的变异，二者可能通过不同机制共同调控MPHOSPH6。其中，rs2967363位于基因启动子区域，功能实验表明其可调控MPHOSPH6的表达水平；而rs2303262为错义突变（p.Arg8Lys），可导致MPHOSPH6蛋白第8位氨基酸由精氨酸变为赖氨酸，rs2303262-T对应的R8K变体可降低MPHOSPH6蛋白稳定性。进一步功能验证显示，敲低MPHOSPH6可抑制肺癌细胞增殖、克隆形成与迁移能力；此外，敲低MPHOSPH6还会缩短端粒长度，并降低TRF2、POT1等端粒相关基因表达，提示MPHOSPH6可能通过维持端粒稳定性影响肺癌发生发展。

综上，本研究通过跨种族GWAS荟萃分析，系统解析了东亚与欧洲人群肺癌遗传易感性的共享特征与人群差异，构建并验证了具备跨人群应用潜力的多基因风险评分PRS-CSx；进一步结合精细定位、eQTL分析、功能实验与通路PRS等多维度研究，揭示了MPHOSPH6功能变异影响肺癌发生风险的新机制，并系统阐明了胚系遗传变异与肺癌体细胞突变的内在联系。

南京医科大学公共卫生学院沈洪兵院士、马红霞教授和北京大学公共卫生学院李立明教授为本论文共同通讯作者。南京医科大学公共卫生学院朱猛副教授、博士研究生张曹辰、北京大学公共卫生学院韩雨廷副研究员和南医大博士研究生金晨为共同第一作者。该研究得到了国际肺癌研究联盟Christopher I Amos教授等的大力支持。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01666-2

制版人：十一

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