Cell子刊：中山大学兰平/何真/田国宝/张强等发现可成药的蛋白质翻译后修饰，克服癌症治疗耐药性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结直肠癌（CRC）中的免疫逃逸构成了重大的临床挑战，尤其是由于同时存在的免疫抑制通路机制尚未被充分理解。识别肿瘤细胞所采用的各种免疫逃逸策略的关键调控节点，对于提高治疗效果至关重要。

2026 年 5 月 28 日，中山大学兰平教授、何真教授、田国宝教授、张强副教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Druggable β-catenin palmitoyl-switch coordinates immune evasion via immunogenic ferroptosis resistance and PD-L1-mediated immunosuppression 的研究论文。

该研究表明，ZDHHC5介导的β-catenin蛋白 C466 位点的棕榈酰化修饰是一种可成药的蛋白质翻译后修饰，该修饰通过免疫原性铁死亡抵抗和 PD-L1 介导的免疫抑制，协调免疫逃逸。靶向抑制该修饰，可恢复免疫原性铁死亡，阻断 PD-L1 介导的免疫抑制，终实现对肿瘤生长的抑制。

Wnt/β-catenin通路在上述背景下已成为关键调控因子，不仅作为致癌驱动因素，还参与免疫逃逸的调控。该通路在超过 90% 的结直肠癌（CRC）病例中呈现过度激活，促进肿瘤细胞增殖、干性维持以及对治疗的耐受性。重要的是，已有充分证据表明，Wnt/β-catenin 通路的过度激活与铁死亡抵抗和免疫逃逸密切相关——而这两者正是阻碍有效免疫治疗的主要障碍。

β-catenin蛋白在癌症中的功能多样性在很大程度上受到蛋白质翻译后修饰（PTM）的影响。该团队之前的研究发现，β-catenin蛋白第 466 位半胱氨酸（C466）的棕榈酰化修饰（Palmitoylation）是一种关键的致癌调控机制，可稳定 β-catenin 蛋白并增强其在结直肠癌（CRC）中的转录活性。有趣的是，C466 也是S-亚硝基化修饰（S-nitrosylation）的位点，而后者会抑制 β-catenin 的转录功能。这两种竞争性的蛋白质翻译后修饰之间的相互作用可能参与了癌症的发生发展过程，挑战了传统上将蛋白质翻译后修饰视为孤立事件的观点。

尽管取得了这些进展，但仍存在两个关键问题——1）负责调控 β-catenin 蛋白 C466 位点棕榈酰化的特异性棕榈酰转移酶尚未被鉴定，鉴定催化 β-catenin 蛋白在结直肠癌中致癌性的 C466 位点棕榈酰化修饰的酶至关重要；2）β-catenin 蛋白 C466 位点棕榈酰化的具体生物学后果，尤其是其在协调免疫抑制效应中的作用，仍有待阐明。

鉴于过度激活的 Wnt/β-catenin 信号通路与铁死亡耐受性和免疫逃逸均相关，研究团队推测，β-catenin 蛋白 C466 位点的棕榈酰化修饰，可能整合了这两种癌症耐药机制。

在这项最新研究中，研究团队发现，棕榈酰转移酶ZDHHC5介导的β-catenin蛋白 C466 位点的棕榈酰化修饰是一种可成药的蛋白质翻译后修饰，其作用如同竞争性开关，取代了该位点的 S-硝基化修饰（S-nitrosylation），并调控免疫抑制程序。棕榈酰化修饰状态稳定了 β-catenin/TCF4 复合物，该复合物同时上调 SLC7A11 以抑制具有免疫原性的铁死亡，并上调 PD-L1 以抑制细胞毒性 CD8+ T 细胞，从而损害抗肿瘤免疫的启动和效应阶段。

在临床上，ZDHHC5 的表达水平与患者预后不良及抗 PD-L1 治疗耐药相关。沉默 ZDHHC5 可显著抑制患者来源类器官和异种移植瘤的肿瘤生长；而在小鼠模型中，敲除 Zdhhc5 基因通过逆转对免疫原性铁死亡的抑制并减轻 PD-L1 介导的 T 细胞抑制，有效抑制了结直肠癌的进展。重要的是，新型 first in class 的靶向 β-catenin 蛋白棕榈酰化修饰的小分子抑制剂‌ β-cat-oxazole 可破坏 ZDHHC5 与 β-catenin 蛋白的结合，恢复免疫原性铁死亡，阻断 PD-L1 介导的免疫抑制，最终实现对肿瘤生长的抑制。

总的来说，这些研究结果表明，靶向抑制 β-catenin 蛋白 C466 位点的棕榈酰化修饰，是一种克服癌症治疗耐药性的精准策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00254-5