吸烟真致癌！Cell 重磅｜痛觉神经成肺癌"免疫叛徒"，偏头痛老药或解锁免疫治疗新可能

为什么同样接受 PD-1 免疫治疗，约 70% 的肺癌患者无法获得持久疗效？为什么吸烟作为肺癌头号元凶，却有部分吸烟患者对免疫治疗响应反而更好？

一项发表在国际顶级期刊《Cell》上的突破性研究，揭开了肿瘤微环境中一个隐藏数十年的致命调控网络：肺部专门感知疼痛的痛觉神经，竟然会主动抑制抗肿瘤免疫，成为肺癌进展的 "隐形帮凶"。

更颠覆认知的是，香烟烟雾不仅通过 DNA 突变致癌，还会强烈激活这条神经免疫通路，在不改变肿瘤基因组的情况下加速癌症生长。而已经在临床上广泛用于治疗偏头痛的 CGRP 抑制剂，竟能精准阻断这一过程，让原本对免疫治疗不敏感的肿瘤重新产生响应。

肿瘤微环境的复杂性远超我们的想象，除了癌细胞、免疫细胞、血管和结缔组织外，神经纤维早已成为其不可或缺的组成部分。近年来，越来越多的研究发现，多种癌症中都存在神经密度增加的现象，且与更差的预后密切相关。然而，在肺癌领域，尤其是占所有肺癌 80% 以上的肺腺癌（LUAD）中，神经究竟如何调控肿瘤进展，一直是未解之谜。弗朗西斯・克里克研究所癌症神经科学实验室负责人 Leanne Li 带领的国际团队，将目光聚焦于肺部最丰富的感觉神经亚型——表达Nav1.8的痛觉感受器，这类神经原本是人体的 "早期预警系统"，负责感知疼痛、高温和有害化学刺激，却在肺癌中被肿瘤 "策反"，反过来帮助癌细胞逃避免疫系统的追杀。

研究人员首先在模拟人类肺腺癌的遗传工程小鼠模型（KP 模型）中发现，随着肿瘤的生长，肿瘤周围的痛觉神经纤维会显著增生并被异常激活。这些激活的神经会大量释放一种名为降钙素基因相关肽（CGRP）的神经肽，而 CGRP 正是偏头痛发作的核心介质。

通过先进的 RiboTag 技术，研究人员直接检测了肿瘤内神经纤维的活跃翻译组，发现痛觉神经在肿瘤微环境中会特异性上调与神经兴奋性相关的基因，包括编码另一个关键钠通道的Scn9a，形成一个自我强化的激活循环，持续向肿瘤微环境输送 CGRP。

为了明确痛觉神经在肺癌中的功能，研究人员开发了一种精准的肺部局部神经调控技术：通过气管内给药的方式，只消融肺部的Nav1.8阳性痛觉神经，而不影响全身其他部位的神经功能。结果令人震惊：局部痛觉神经消融后，小鼠的肺腺癌生长被显著抑制，肿瘤负荷降低了约 60%。相反，通过化学遗传学技术特异性激活肺部痛觉神经，则会大幅加速肿瘤的进展。这一结果明确证明，肺部痛觉神经的存在本身就会促进肺癌生长，而非仅仅是肿瘤生长的伴随现象。

那么，CGRP 究竟是如何帮助癌细胞逃避免疫攻击的呢？研究人员发现，CGRP 并不会直接作用于癌细胞，而是靶向肿瘤微环境中的一类特殊免疫细胞——巨噬细胞！通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），他们鉴定出了一个关键的巨噬细胞亚群：这类巨噬细胞高表达 CGRP 的受体Ramp1，同时能够分泌肿瘤坏死因子 α（TNFα），具备诱导三级淋巴结构（TLS）形成的能力，被称为 "Ramp1 高表达淋巴组织诱导（LTi）样巨噬细胞"。

三级淋巴结构是近年来肿瘤免疫领域的明星分子，它是免疫系统在肿瘤内部建立的 "前沿作战基地"，由 B 细胞、T 细胞和基质细胞高度有序地聚集而成。成熟的三级淋巴结构能够直接在肿瘤局部激活抗肿瘤免疫反应，产生针对癌细胞的抗体和细胞毒性 T 细胞，是预测肺癌患者预后和免疫治疗响应的最强生物标志物之一。

研究人员发现，CGRP 与巨噬细胞表面的 Ramp1 结合后，会强烈抑制这些 LTi 样巨噬细胞分泌 TNFα，而 TNFα 是诱导肿瘤相关成纤维细胞分泌 CXCL13 的关键信号。CXCL13 作为招募 B 细胞和滤泡辅助性 T 细胞的核心趋化因子，其表达缺失会直接阻断三级淋巴结构的形成，让免疫系统无法组织起有效的抗肿瘤攻击。

当研究人员阻断 CGRP 信号或消融痛觉神经后，LTi 样巨噬细胞恢复了分泌 TNFα 的能力，进而诱导成纤维细胞大量产生 CXCL13。随之而来的是，肿瘤周围的三级淋巴结构数量增加了 3 倍以上，且成熟度显著提高，出现了活跃的生发中心和大量的抗体分泌细胞。这些三级淋巴结构能够产生针对肿瘤细胞的特异性抗体，标记癌细胞使其被免疫系统清除，最终导致肿瘤细胞凋亡增加，肿瘤生长受到显著抑制。

这项研究最具颠覆性的发现，莫过于揭示了吸烟致癌的全新非突变机制。长期以来，我们一直认为吸烟主要通过烟草中的致癌物诱导 DNA 突变来引发肺癌。然而，研究人员发现，短期香烟烟雾暴露并不会增加小鼠肿瘤的突变负荷，也不会改变经典的吸烟相关突变特征。相反，香烟烟雾提取物能够直接强烈激活Nav1.8阳性痛觉神经，导致肺部 CGRP 水平急剧升高，进而抑制 LTi 样巨噬细胞的功能，阻断三级淋巴结构的形成，加速肿瘤进展。这一发现首次证明，吸烟可以通过神经源性炎症这一独立于基因突变的途径促进肺癌，为理解吸烟与肺癌的关系提供了全新视角，也对电子烟的安全性评估提出了新的挑战。

更令人兴奋的是，这项研究为肺癌免疫治疗带来了立即可转化的临床策略。由于 CGRP 在偏头痛中的核心作用，多种 CGRP 受体拮抗剂已经在临床上广泛使用，安全性得到了充分验证。研究人员使用了一种名为 olcegepant 的 CGRP 受体拮抗剂进行实验，结果发现，单独使用 olcegepant 就能显著抑制小鼠肺腺癌的生长，其效果与局部神经消融相当。

更重要的是，在香烟烟雾暴露的小鼠模型中，olcegepant 预处理能够将 "冷肿瘤" 转化为 "热肿瘤"，显著增强 PD-1 免疫治疗的效果，将小鼠的中位生存期从单独 PD-1 治疗的 26 天延长至 32 天，且有更多小鼠实现了长期生存。这一结果完美解释了临床上观察到的 "吸烟悖论"：吸烟患者的肿瘤中痛觉神经激活更强，CGRP 水平更高，因此阻断这条通路后，免疫治疗的改善效果也更为显著。

"这一发现彻底改变了我们对肿瘤微环境的认知，"Leanne Li 博士表示，"我们曾经认为免疫系统的调控主要发生在免疫细胞之间，但现在看来，神经系统才是肿瘤免疫的关键上游调控者。神经不仅存在于癌症中，还主动塑造着整个肿瘤微环境的免疫格局。这为癌症研究开辟了一个全新的交叉学科领域——癌症神经免疫学，也为肺癌治疗提供了前所未有的新靶点。"

共同第一作者 Giacomo Bregni 博士强调："最令人鼓舞的是，靶向这条通路的药物已经在临床上使用了多年，安全性非常好。这意味着我们可以快速推进临床试验，验证 CGRP 抑制剂联合免疫治疗在肺癌患者中的疗效，尤其是对于吸烟相关的肺癌患者，可能会带来革命性的治疗改善。"

这项研究也得到了全球癌症研究界的高度认可，将为 Leanne Li 博士领导的 Cancer Grand Challenges 全球团队 InteroCANCEption 的未来工作奠定基础。该团队致力于攻克 "神经系统与癌症" 这一癌症领域的重大挑战，探索靶向神经系统治疗癌症的创新方法。

当然，这项研究也留下了一些有待解答的问题。例如，这条神经免疫通路是否适用于其他类型的癌症？除了 CGRP 外，神经是否还会释放其他神经肽来调控肿瘤免疫？如何开发更精准的局部神经靶向药物，避免全身用药带来的副作用？未来的研究将围绕这些问题展开，进一步揭示神经系统与癌症之间的复杂相互作用。

随着癌症神经免疫学的快速发展，我们有理由相信，在不久的将来，靶向神经的治疗策略将与手术、化疗、放疗和免疫治疗一起，成为癌症综合治疗的重要组成部分，为更多癌症患者带来治愈的希望。

参考文献：

Ya-Hsuan Ho et al, Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.038.