上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
Wnt 信号通路堪称生命过程的“总开关”之一。从胚胎早期发育时决定头尾方向，到成年后维持肠道、皮肤、骨骼等组织的干细胞更新与修复，都离不开它的精确调控。然而，这个通路一旦“失控”，就极易导致癌症。因此，理解 Wnt 信号如何被激活，是开发相关靶向药物的关键。
这条通路的核心在于细胞表面一个名为“Wnt 信号体”的精密复合物——Wnt/Fzd/LRP 复合物。当分泌的Wnt 蛋白（例如 Wnt3a）像钥匙一样，同时结合两种“锁”——Frizzled（Fzd）受体和LRP5/6共受体时，就会启动细胞内一连串反应，最终将信号传至细胞核。然而，科学家一直没看清这把“钥匙”到底是如何同时插入两把“锁”，并启动整个机器的，这也成了生命科学领域悬了近 40 年的谜题。
2026 年 5 月 27 日，上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队（岳丹博士为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Structural basis of Wnt signalosome extracellular complex assembly 的研究论文。
该研究首次解析了高分辨率的Wnt 信号体胞外复合物三维结构，系统揭示了天然 Wnt 配体启动经典 Wnt 信号通路的分子机制。这一科学谜题的解答，为理解发育、再生和疾病发生提供了关键结构基础，也为结直肠癌、肝癌、骨质疏松、组织纤维化和代谢性疾病等 Wnt 通路相关重大疾病的治疗，还为再生医学工具开发提供了重要蓝图。
该研究的核心发现：
Wnt3a-Wnt3a 二聚体构成了 Wnt3a 信号体胞外复合物的核心；
Wnt3a 的二聚化对于 Fzd/LRP 的聚集及下游信号转导至关重要；
在 2:4:2 的 Wnt/Fzd/LRP 复合物中，每个 Wnt3a 结合一个 LRP 和两个 Fzd；
揭示了 Wnt3a/LRP 的相互作用界面以及 Wnt3a 的过度活跃形式。
首次“定格”信号激活瞬间：2:4:2 的精密组装
在这项最新研究中，研究团队成功捕捉到了 Wnt3a 蛋白与 Fzd8、LRP6 受体在激活前的复合物结构，分辨率高达 2.9 埃。他们发现，这个胞外信号复合物的组装方式出乎意料地精巧——
1、核心是 Wnt3a “手拉手”：两个 Wnt3a 蛋白像好朋友一样手拉手，形成一个同源二聚体，构成了整个复合物的核心骨架。
2、奇特的 2:4:2 比例：每个 Wnt3a “单体”会结合一个 LRP6 和两个 Fzd8。因此，整个复合物由 2 个 Wnt3a、4 个 Fzd8 和 2 个 LRP6 组成（2:4:2）。
3、诱导受体“扎堆”：Wnt3a 的二聚化像一个“夹子”，把周围的 Fzd8 和 LRP6 受体拉拢聚集在细胞膜上。这种受体的“扎堆”（聚类）对于向下游传递激活信号至关重要。
Wnt3a/Fzd8-CRD/LRP6-E3E4三元复合物的整体结构
破解关键界面，发现“超强”突变体
研究最大的亮点之一，是首次清晰揭示了 Wnt3a 与 LRP6 共受体之间的详细结合界面。这个界面就像一把锁的精密锁芯，由三个主要接触区域构成。通过分析，研究团队不仅验证了哪些氨基酸残基对结合至关重要，还发现了“意外惊喜”。
当把 Wnt3a 蛋白上第 57 位的精氨酸（R57）突变成亮氨酸（L）或甲硫氨酸（M）时，产生的突变体的激活信号的能力提升了约 8 倍！这意味着，研究团队偶然创造出了“超活性” Wnt3a 蛋白。这种强化版 Wnt 蛋白在促进组织再生、干细胞培养等再生医学领域具有巨大应用潜力。
为何二聚化如此重要？
为了验证 Wnt3a “手拉手”（二聚化）的功能，研究团队制作了破坏“握手”界面的突变蛋白。结果发现，这些突变体几乎完全丧失了激活下游信号的能力。在细胞超分辨率成像下，野生型 Wnt3a 能在细胞膜上形成明亮的聚集点，而突变体则无法促使 Fzd8 和 LRP6 受体聚集。
这直接证明了 Wnt3a 的二聚化是驱动受体在膜上组装成功能信号体的关键第一步，好比是集结队伍的号令。
经典 Wnt 信号通路中 Wnt3a 信号体组装模型
从基础到应用：为疾病治疗绘就新蓝图
这项研究的意义远不止于解答一个基础科学问题，更重要的是——
抗癌药物新靶点：该研究清晰展示了 Wnt3a 与 LRP6 的结合界面，以及已知抑制剂 DKK1 的竞争性结合位点。这为设计特异性更强、副作用更小的 Wnt 通路抑制剂（用于治疗 Wnt 通路过度激活的癌症）提供了精确的分子蓝图。
再生医学新工具：该研究发现的“超活性” Wnt3a 突变体，有望成为一种强大工具，用于在实验室更高效地培养干细胞，或未来在体内促进损伤组织的修复与再生。
理解信号转导新范式：该研究揭示的由配体二聚化驱动受体寡聚化进而激活信号的机制，可能为理解其他复杂受体信号系统提供新范式。
总的来说，这项工作如同一束强光，照亮了 Wnt 信号转导最初始、最关键的“黑箱”步骤。从看清结构，到理解机制，再到发现强化突变，这条研究路径完美诠释了基础科学如何为未来的疾病治疗与健康突破奠定基石。人类对生命奥秘的每一次深刻洞察，都在为战胜疾病、促进健康增添一份新的可能。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00523-4
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