上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
癌细胞在面对化疗或靶向治疗时，常通过增强DNA修复能力产生耐药。同源重组（HR）功能缺陷会使肿瘤对放化疗、PARP抑制剂等DNA损伤药物高度敏感，而同源重组功能完好的肿瘤（如CCNE1高表达卵巢癌），普遍对DNA损伤药物耐药，临床治疗难度极大。
α-酮戊二酸（αKG），是多种双加氧酶的重要辅底物，已知影响DNA和组蛋白去甲基化。然而，尚不清楚其是否通过乙酰化调控DNA修复，影响肿瘤治疗反应。
2026年5月27日，美国威斯塔研究所、天普大学研究团队在"Nature"期刊上发表了一篇题为" αKG-mediated carnitine synthesis drives DNA repair via histone acetylation "的研究论文。
这项研究首次发现，代谢物αKG通过促进肉碱合成和组蛋白乙酰化，增强癌细胞的DNA双链断裂修复能力，从而导致耐药和难治。
重要的是，研究还发现，一种肉碱合成抑制剂米屈肼（Mildronate），联合顺铂治疗，在动物模型中，显著抑制同源重组功能完好的肿瘤生长，且没有明显副作用，研究为DNA修复能力强的肿瘤治疗提供了全新的治疗靶点和策略。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队首先发现，在CCNE1高表达肿瘤细胞中，αKG水平显著升高，而抑制αKG可增强肿瘤对DNA损伤药物的敏感性。相反，外源性补充αKG可逆转这一增敏效应，提示αKG是同源重组功能完好肿瘤耐药的关键。
进一步通过CRISPR筛选发现，三甲基赖氨酸羟化酶（TMLHE，肉碱从头合成的限速酶），是同源重组功能正常肿瘤细胞耐药的关键，敲低TMLHE或使用肉碱合成抑制剂米屈肼，均可增强肿瘤对DNA损伤药物的敏感性，与抑制αKG一致。相反，补充肉碱则可恢复耐药。
机制上，αKG通过TMLHE促进肉碱和乙酰肉碱的合成，进而为细胞核提供乙酰辅酶A，直接促进组蛋白特定位点（H3K23、H4K8、H4K12）的乙酰化，这一过程能够有效修复DNA双链断裂，维持癌细胞生存。
研究还发现，这一途径与已知的经典ACLY途径并行存在且功能非冗余，共同为细胞核提供乙酰辅酶A，支持组蛋白乙酰化。
重要的是，研究团队还验证了肉碱合成抑制剂对同源重组功能完好的肿瘤影响，在CCNE1高表达的小鼠卵巢癌模型中，米屈肼（Mildronate）与顺铂联合治疗，可显著降低肿瘤负荷，且没有明显副作用，而单药无明显效果。
人类临床样本同样印证了研究结论，卵巢癌患者组织中TMLHE表达与组蛋白乙酰化正相关，高TMLHE或高血清乙酰肉碱与更短的无进展生存期相关。
图源：论文截图
研究指出，这项研究首次揭示了αKG能够调控位点特异性组蛋白乙酰化，这一功能与其经典的去甲基化作用完全不同，拓展了我们对αKG生理功能的认知。
综上，这项研究打破了αKG仅调控去甲基化的固有认知，首次建立了αKG-肉碱合成-组蛋白乙酰化-DNA修复这一完整的代谢表观遗传调控通路，为同源重组功能完好的难治性肿瘤提供了全新的靶点和策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10584-7
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