哈工大最新Cell：胡颖团队发现，法尼酰化修饰驱动的KRAS相分离促进结肠癌发展，他汀类药物可抑制这一过程

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在癌症研究领域，KRAS基因一直是个令人头疼的“硬骨头”。作为人类癌症中最常被激活的驱动基因之一，其错义突变常常导致其持续激活，从而引发下游信号级联失调，进而驱动肿瘤发生。KRAS 基因突变出现在近 25% 的人类癌症中，尤其是胰腺癌（90%）、结直肠癌（50%）及肺腺癌（30%）。

然而，由于 KRAS 蛋白高亲和力结合 GTP 且缺乏传统小分子抑制剂的合适结合口袋，KRAS 长期依赖被视为“不可成药”靶点，直到最近才有两款小分子抑制剂药物获得 FDA 批准上市，均靶向 KRAS G12C 突变，用于治疗小细胞肺癌。然而，这两款药物都易产生耐药性，且通常只能延长患者几个月的生命。

2026 年 5 月 27 日，哈尔滨工业大学生命科学与技术学院/哈尔滨工业大学郑州高等研究院胡颖教授团队（王星文、张艺为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Farnesylation-driven KRAS phase separation promotes colon tumor growth 的研究论文。

该研究发现，法尼酰化修饰（Farnesylation）驱动的液-液相分离（LLPS），导致KRAS在细胞质中形成功能性凝聚体，促进 KRAS 的加工和信号转导，从而推动肿瘤生长并抑制了 KRAS G12C 抑制剂的治疗效果。此外，研究团队还发现，常用的降血脂药他汀类药物能够抑制法尼酰化修饰以破坏液-液相分离，从而抑制肿瘤生长，并增强 KRAS G12C 抑制剂的治疗效果。

最近，美国 FDA 批准了两款靶向 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂（G12Ci）——索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib），用于治疗非小细胞肺癌。然而，使用索托拉西布治疗的患者的无进展生存期仅为 6.8 个月；仅有 45% 的患者对阿达格拉西布表现出部分缓解。此外，即使产生应答的患者也通常会迅速出现耐药性。现有的研究证据表明，KRAS G12C 位点的额外突变或 KRAS 信号通路关键组分的再激活会导致耐药表型，这提示了耐药性的复杂性和多样性。

生物分子凝聚体是通过一种称为相分离（Phase Separation，PS）的过程形成的。相分离被越来越多地认为是阐明各种生物学过程的关键框架，有望推动我们对信号转导通路的理解以及抗癌治疗策略的发展。

在这项最新研究中，研究团队发现，KRAS 可形成细胞质凝聚体，且与结肠癌的进展及不良预后相关。KRAS 的凝聚是一个受调控的过程，其法尼基化修饰在调控中发挥着关键作用。通过药物筛选，研究团队发现，他汀类药物通过抑制 KRAS 的法尼酰化修饰修饰，从而破坏凝聚体形成，进而抑制肿瘤生长并增强 G12Ci 药物的治疗响应。

具体来说，研究团队发现，在结肠癌细胞中，KRAS 蛋白会聚集于细胞质中，形成凝聚体。研究团队进一步发现，这些凝聚体符合典型的液-液相分离（LLPS）特征，能够融合、具有流动性，且可被破坏相分离的试剂所瓦解。更重要的是，KRAS 的凝聚水平与结肠癌的晚期阶段和不良预后相关，表明了这些凝聚体可能不是癌症发展的副产物，而是推动癌症发展的加速器。

那么，这些 KRAS 蛋白是如何形成凝聚体的呢？研究团队进一步发现，KRAS 的超变区（HVR）中的 C185 位点存在法尼酰化修饰（Farnesylation），法尼基化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰，相当于给蛋白质特定位点添加了一个疏水的脂质标签，从而驱动了液-液相分离（LLPS），导致 KRAS 蛋白在细胞质中形成凝聚体。

KRAS 蛋白形成凝聚体后，如何促进肿瘤生长的呢？在正常情况下，KRAS 蛋白要经过一系列加工，才能定位于细胞膜并激活下游通路。而 KRAS 凝聚体能够有效与 Ras 转化酶-1（RCE1）相互作用，促进 RCE1 的聚集，增强 KRAS 的加工，并促使其向细胞膜转移，从而放大 KRAS 信号通路并促进肿瘤生长。此外，生长因子的刺激，会进一步促进 KRAS 凝聚体的形成，放大 KRAS 信号输出，加速肿瘤生长。

从治疗角度来说，研究团队筛选了经过美国 FDA 批准上市的小分子药物，发现常用的降血脂药物他汀类药物（特别是匹伐他汀）可通过抑制法尼酰化修饰来破坏 KRAS 的液-液相分离（LLPS），从而有效抑制结肠癌生长，并增强 G12Ci 药物的治疗效果。

他汀类药物之所以能够发挥上述作用，是因为其通过抑制细胞内的胆固醇合成途径（甲羟戊酸途径）中的限速酶——HMG-CoA 还原酶来发挥作用，而该途径不仅合成胆固醇，还会生成一系列中间产物，其中包括香叶基香叶基焦磷酸（GGPP），而 GGPP 是蛋白质法尼酰化修饰所必需的直接脂质供体，从而抑制了法尼酰化修饰、破坏了液-液相分离。

总的来说，这些发现揭示了液-液相分离（LLPS）是调控KRAS活性的一种机制，并为 KRAS 基因突变相关癌症的治疗干预提供了有前景的新靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00519-2