北京
小分子药物的时代，靶点筛选的核心问题是"这个分子能否结合靶点？"。但当PROTAC和ADC等新 modality 出现，问题变成了"这个分子能否让靶点消失"或"这个分子能否被精准送达"。爱思益普的靶点筛选平台，正在经历从"结合导向"到"功能导向"的思维升级。
PROTAC：从"占位"到"降解"的范式转换
传统抑制剂遵循"占位驱动"逻辑：小分子占据靶蛋白的活性口袋，阻断其功能。PROTAC则采用"事件驱动"逻辑：诱导靶蛋白与E3连接酶形成三元复合物，通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。这意味着筛选标准完全不同——不仅要评估化合物与靶蛋白的亲和力，还要评估三元复合物的组装效率、降解动力学、以及钩状效应（hook effect）。
爱思益普的TPD平台以700+高质量靶标蛋白库为基础，整合TR-FRET、SPR、光谱位移法（SPS）等技术。TR-FRET模拟靶蛋白与E3连接酶的结合场景，实现高通量亲和力筛选；SPR精准表征化合物与靶蛋白家族的动力学参数；SPS评估三元复合物组装效率。在STAT6降解剂KT-621的研发中，这套体系帮助该药物成为全球首个进入临床阶段的口服STAT6降解剂。
更关键的是"脱靶降解"的评估。蛋白质组学技术可全面检测细胞内其他蛋白的降解情况。在BRD4蛋白降解剂研发中，质谱分析发现某候选分子存在对CBP/p300的非预期降解，经结构修饰后选择性提升至95%以上——这种"全蛋白质组视角"是传统激酶谱无法提供的。
ADC：靶点筛选的"三维坐标"
ADC药物由抗体、连接子和毒素三部分组成，靶点筛选需要同时满足三个维度：靶抗原在肿瘤细胞表面高表达、在正常组织低表达；抗体能特异性结合并内吞；连接子在血液循环中稳定、在肿瘤细胞内释放。
爱思益普的ADC平台依托1500+靶点库和900+细胞库，采用TR-FRET和SPR技术定量分析抗体与靶抗原的结合亲和力及动力学参数。在KRAS G12C突变型ADC研发中，平台通过靶向降解技术平台解析抗体-毒素偶联物的稳定性，同时利用Safety Panel覆盖90个安全性相关靶点预测脱靶毒性。
针对ADC在血液循环中的稳定性问题，平台开发了血浆蛋白酶模拟体系。在某HER2-ADC项目中，通过优化连接子亲水性（如PEG化修饰），将药物半衰期延长至12天，同时利用FcRn循环机制减少肾脏清除。
新 modality 的"筛选方法论"
无论是PROTAC还是ADC，靶点筛选的核心变化是从"单点结合"到"动态过程"的评估。PROTAC需要追踪三元复合物的形成-降解-再生的动态平衡；ADC需要模拟内吞-转运-释放-杀伤的完整链条。这要求筛选平台不仅提供"是/否"的定性结果，还要提供"快/慢""强/弱"的定量动力学数据。
爱思益普的平台升级方向正是回应这种需求：从静态的亲和力检测，扩展到动态的细胞功能评价；从单一的靶点活性，延伸到完整的信号通路调控；从体外生化数据，衔接到体内药理验证
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