ATS 2026 | 张清玲教授：揭示EETs在EGPA中的核心机制，生物制剂开启靶向治疗新纪元

从EETs致病机制到生物制剂临床应用，张清玲教授系统解析EGPA的诊疗新图景。

2026年美国胸科学会年会（ATS 2026）上，嗜酸性粒细胞相关肺疾病成为备受关注的焦点之一。嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）作为一种罕见的、累及多系统的自身免疫性疾病，其发病机制与诊疗策略在本次大会上迎来了多项重要进展。“医学界”特邀广州医科大学附属第一医院张清玲教授，结合其团队在ATS 2026上公布的前沿研究，围绕EGPA的流行病学、核心机制、早期识别、生物制剂应用及未来方向进行深度解读。本文整理访谈精要如下。

医学界：首先您能否为我们介绍一下，EGPA在我国及全球的流行病学现状如何？它给患者带来了哪些疾病负担？

张清玲教授：

EGPA是一种罕见的自身免疫性疾病，全球患病率约为15.27例/百万人，平均发病年龄为44岁，男女比例约为1.3:1。近年来，随着我国临床医师认知水平和诊断技术的不断提高，文献报道的EGPA发病率呈逐年上升趋势，但目前我国尚缺乏大规模的流行病学数据[1]。

EGPA可累及全身多个系统，最早且最易累及呼吸道，患者因出现哮喘样症状常首诊于呼吸内科。其临床表现多样，从哮喘样症状、鼻窦炎，到肺部浸润、周围神经病变、心脏受累等，缺乏特异性，容易导致误诊和漏诊，从发病到确诊往往需要数年时间[1]。

由于EGPA诊断较为复杂，随着疾病进展，患者可出现多系统受累，最终导致不可逆的器官损害，给患者带来沉重的疾病负担，同时也增加医疗资源的消耗。因此，早期诊断、规范治疗以及并发症管理在EGPA的临床实践中至关重要。

医学界：本次ATS大会上，您和团队公布了关于嗜酸性粒细胞胞外诱捕网（EETs）在EGPA中作用的研究。能否请您结合这一研究，为我们解析一下EGPA的核心发病机制，特别是嗜酸性粒细胞在其中扮演的角色？

张清玲教授：

EGPA的发病机制较为复杂，总体涉及嗜酸性粒细胞和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）两条核心通路共同作用导致的复杂免疫性疾病[1]。

EETs是由高度活化的致病性嗜酸性粒细胞释放的网状结构，其病理构成包括DNA骨架、瓜氨酸化组蛋白以及多种毒性颗粒蛋白（如主要碱性蛋白MBP、嗜酸性粒细胞过氧化物酶EPO）和胞浆蛋白（如半乳糖凝集素-10）。EETs是近年来EGPA研究领域的前沿热点，当前观点认为，EETs不仅是组织损伤的直接参与者，更是连接嗜酸性粒细胞炎症、自身免疫与血栓形成的关键环节。在EGPA中，EETs的形成过程被称为“EETosis”，这是一种独特的裂解性程序性细胞死亡方式，与细胞凋亡或坏死不同，具有独特的分子开关。

我们在本次ATS大会上展示的研究结果显示，在活动期EGPA患者的病灶组织中直接观察到了EETosis的关键证据；而缓解期EGPA患者的EETosis明显减轻。这表明EETosis相关生物标志物可能成为反映疾病活动度的指标，并为未来潜在治疗靶点的研发提供重要方向[2]。

嗜酸性粒细胞作为EGPA发生发展中的核心免疫细胞，贯穿疾病的前驱期、组织嗜酸性粒细胞浸润期和血管炎期。

在前驱期：嗜酸性粒细胞数量增加主要引起呼吸道和鼻腔病症，表现为喘息、呼吸困难、咳嗽以及鼻塞、嗅觉减退等[1,3]。

在组织嗜酸性粒细胞浸润期：浸润的嗜酸性粒细胞通过释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、MBP、EPO等多种毒性蛋白，介导组织和器官损伤[1,4]。

在血管炎期：小动脉和小静脉出现嗜酸性粒细胞性血管炎，同时血管外的嗜酸性粒细胞肉芽肿性纤维素性坏死也是EGPA的重要病理改变[1,3,5]。

需要指出的是，在EGPA病程演进过程中，前驱期、嗜酸性粒细胞浸润期和血管炎期并非总是具有明确的分界。在临床实践中，结合患者临床特点进行综合分析与动态评估尤为重要。

医学界：EGPA早期识别是临床难点。本次ATS大会上是否有相关研究为EGPA的识别提供了新的思路？结合您与您团队的研究，您认为临床应如何提高EGPA的早期识别率？

张清玲教授：

EGPA的早期识别确实极具挑战性，因其早期表现为哮喘样症状，部分患者同时存在肺外脏器受累，常就诊于不同科室，增加了诊断难度。

本次ATS大会上有一项国外研究对103例EGPA患者进行了回顾性分析[6]，结果显示，即使正在接受高剂量吸入糖皮质激素及全身糖皮质激素治疗的患者，仍有74%的诱导痰嗜酸性粒细胞>3%。值得注意的是，其中33%伴有痰嗜酸性粒细胞增多的患者并无明显的气道可逆性证据。这一发现与我们的研究结果存在一定差异。

我们团队前期的一项回顾性研究总结了13例从哮喘演进为仅有呼吸系统受累的局限型EGPA、再进一步演进为系统性EGPA（伴肺外脏器损伤）的患者资料，结果显示，血和诱导痰中嗜酸性粒细胞升高是局限型EGPA阶段的显著特征[7]。

因此，对于难治性哮喘合并全组副鼻窦炎、外周血嗜酸性粒细胞显著升高，同时长期依赖糖皮质激素的患者，临床医师应高度警惕EGPA的可能，需密切随访。一旦发现患者出现肺外脏器损伤，应积极组织多学科会诊以排查EGPA，从而实现早期诊断。

医学界：在EGPA的治疗方面，近年来生物制剂不断取得进展和突破。能否请您结合相关临床研究，介绍一下目前生物制剂在EGPA治疗中的应用情况？

张清玲教授：

EGPA的治疗目标在于尽快实现疾病缓解，长期维持各脏器功能，改善患者生活质量并提高预后[1]。传统治疗主要依赖糖皮质激素联合或不联合免疫抑制剂，但长期使用激素和免疫抑制剂会带来较多不良反应，且复发率较高[8-11]。

鉴于嗜酸性粒细胞在EGPA发生发展中的核心作用，目前多个国际指南及我国《嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治多学科专家共识（2025年版）》已将靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂纳入治疗框架，推荐将其用于活动性非重度EGPA患者以及EGPA缓解期的维持治疗[1,10,12]。

以下介绍两种重要的抗嗜酸性粒细胞生物制剂：

美泊利珠单抗（抗IL-5单抗）通过特异性结合IL-5，阻断IL-5通路，抑制体内嗜酸性粒细胞的活性并使其数量降至正常水平。国际多中心Ⅲ期MIRRA研究纳入了136例复发或难治性EGPA患者，结果显示，美泊利珠单抗治疗组有28%的患者累计缓解时间达到24周以上，复发率显著低于安慰剂组（1.14 vs. 2.27，P<0.001）；同时，44%的治疗组患者实现了口服糖皮质激素减量至平均每日≤4.0mg[13]。在中国，美泊利珠单抗于2021年首次获批EGPA适应症。在我国牵头联合多学科制定的EGPA专家共识中指出，美泊利珠单抗可用于重度EGPA患者的维持缓解治疗，对非重症EGPA患者同样可有效诱导和维持缓解[1]。

本瑞利珠单抗（抗IL-5受体α单抗）于2025年12月在中国获批EGPA适应症[14]。其药理作用是通过结合嗜酸性粒细胞表面的IL-5受体，阻断IL-5的激活作用，快速有效地清除血液和组织中的嗜酸性粒细胞。MANDARA研究是国际首个头对头比较本瑞利珠单抗与美泊利珠单抗治疗EGPA的随机对照非劣效试验，结果显示，接受本瑞利珠单抗治疗的患者中58%实现疾病缓解，疗效不劣于美泊利珠单抗（56%），且安全性相当[15]。一项针对本瑞利珠单抗治疗EGPA的真实世界结局的系统文献综述，共纳入2017年1月至2023年8月发表的7项队列研究（306例患者）和34例病例报告（40例患者），结果证实，本瑞利珠单抗治疗有助于EGPA患者实现口服糖皮质激素减量并降低疾病活动度，且疗效不受ANCA状态影响[16]。

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

医学界：展望未来，您认为在EGPA领域还有哪些值得深入探索的研究方向？临床实践中还面临哪些未满足的需求？

张清玲教授：

结合我们团队的研究和当前文献报道，我认为未来EGPA领域有以下几方面值得深入探索：

第一，发病机制的深入研究。EGPA的发病涉及复杂的免疫机制，尤其是EGPA与哮喘的关系尚不明确。重度嗜酸性粒细胞表型哮喘演进为EGPA的机制可能与环境暴露（如过敏原、微生物、真菌、病毒等）及遗传因素相关，需要多学科合作深入探索。

第二，加强跨学科研究合作。EGPA是以嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的系统性血管炎，与肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）等ANCA相关性血管炎具有不同的临床特点。目前全球研究较少，未来亟需加强跨学科研究合作，以更好地阐明其发病机制和病理特征。

第三，新型生物制剂的优化与拓展。靶向IL-5/IL-5R通路的药物（如本瑞利珠单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗等）已被证实能够降低外周血嗜酸性粒细胞计数并减少口服糖皮质激素用量。未来需进一步探索其最佳给药策略（如剂量调整、联合用药等），以期提高患者的长期缓解率。与此同时，针对其他嗜酸性粒细胞炎症通路关键靶点的药物，例如抗IgE单抗、抗IL-4Rα单抗以及抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单抗等，在不同EGPA亚型中的应用及其疗效评估，仍有待进一步研究。此外，补体受体拮抗剂、CAR-T等新兴治疗手段也亟待探索。

第四，其他未满足的临床需求。包括寻找有助于鉴别诊断和评估疾病活动度的特异性生物标志物（如诱导痰ANCA检测等）；开展遗传学研究；制定敏感度高且操作简易的血管炎活动度、损伤和预后评价体系；优化共病及EGPA相关并发症的管理等。这些问题都是未来临床实践中亟需解决的重要方向。

小结

张清玲教授结合其团队在ATS 2026上公布的前沿研究，系统解析了EETs在EGPA发病机制中的核心作用，并围绕EGPA的流行病学、早期识别、生物制剂应用及未来研究方向进行了深入分享。这些洞见不仅为EGPA的临床诊疗提供了重要参考，也为推动嗜酸性粒细胞相关肺疾病的精准医学发展贡献了中国智慧。

专家简介

张清玲

呼吸学科主任医师、教授

• 广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心哮喘与呼吸免疫学科带头人

• 广州国家实验室/呼吸疾病全国重点实验室双聘PI

• 中国优秀呼吸医师（2020）

• 国家呼吸医学中心中国嗜酸粒细胞增多相关性疾病多学科诊疗协作组组长

• 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组长

• 广东省医师协会呼吸科医师分会主任委员

参考文献：

[1]嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治多学科专家共识编写组. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治多学科专家共识（2025年版）. 中华结核和呼吸杂志. 2025;48(5):418-439.

[2]Qingling Zhang. Eosinophil Extracellular Traps in Active EGPA: A Key Pathogenic Mechanism and Biomarker for Disease Activity. ATS 2026. P225.

[3]Khoury P, Grayson PC, Klion AD. Eosinophils in vasculitis: characteristics and roles in pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(8):474-483.

[4]Fagni F, Bello F, Emmi G. Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis: Dissecting the Pathophysiology. Front Med (Lausanne). 2021;8:627776.

[5]Gioffredi A, Maritati F, Oliva E, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: an overview. Front Immunol. 2014;5:549.

[6]Sarita Thawanaphong, Sergey Fedosenko, Gabija Stulgyte, et al. Is Asthma Essential to Diagnose Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis. ATS 2026. P514.

[7]Lu C, Ou C, Deng Y, et al. Clinical, Biomarker, and Radiological Progression from Asthma to Systemic Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Retrospective Cohort Study. J Asthma Allergy. 2025;18:1615-1626.

[8]Cottin V, Bel E, Bottero P, et al. Respiratory manifestations of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). Eur Respir J. 2016;48(5):1429-1441.

[9]Scherbacher PJ, Hellmich B, Feng YS, et al. Prospective study of complications and sequelae of glucocorticoid therapy in ANCA-associated vasculitis. RMD Open. 2024;10(1):e003956.

[10]Chung SA, Langford CA, Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(8):1366-1383.

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[13]Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et al. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2017 May 18;376(20):1921-1932.

[14]凡舒卓在华获批新适应症，用于治疗成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎. https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2025/12-25-02.html. （访问日期：2026年5月21日）

[15]Wechsler ME, Nair P, Terrier B, et al. Benralizumab versus Mepolizumab for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2024;390(10):911-921.

[16]D.J. Jackson, A. Shavit, N. Ding, et al. Systematic Literature Review of Real-world Outcomes of Benralizumab in Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A5383.

本文受访专家：张清玲教授

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