我国科研团队联合开发全球首个广谱双特异性抗体，双表位精准狙击汉坦病毒

近期，南美游轮上爆发的汉坦病毒疫情引发全球恐慌。汉坦病毒是一类分布广泛的人兽共患病原体，根据流行区域分为两类：旧大陆汉坦病毒（如汉滩病毒、汉城病毒）主要在亚欧地区流行，引发肾综合征出血热，病死率可达15%；新大陆汉坦病毒（如安第斯病毒、辛诺柏病毒）流行于美洲，引发汉坦病毒心肺综合征，病死率高达40%[1]。该病毒不仅致死率高且具备人传人能力，人类主要通过吸入被啮齿动物排泄物污染的气溶胶感染，其较长的潜伏期更导致疫情一旦爆发，必须对密接者进行漫长的集中隔离观察，极大消耗公共医疗资源[2]。面对此类突发危机，亟需特效药物对密接人群进行紧急治疗与预防阻断，但目前全球范围内尚无针对汉坦病毒的获批疫苗和特效药[3]。

由于新旧大陆汉坦病毒的表面糖蛋白抗原差异显著，单一表位的中和抗体往往难以同时覆盖两类病毒，广谱治疗药物的开发长期面临瓶颈。北京时间2026年5月22日，西湖大学李大鹏、王炤乾，武汉大学侯炜，第四军医大刘蓉蓉组成的联合研究团队，在浪淘沙预印本平台发布了标题为“Bispecific Targeting of Conserved Epitopes Enables Pan-Hantavirus Neutralization”的最新研究进展（图1）。团队巧妙设计了一种双特异性抗体，能同时精准锁定这两大类病毒表面的两个保守位点。这种“双表位协同靶向”策略成功实现了对新、旧大陆汉坦病毒的全面有效阻断。因此，这款广谱抗体极为适合在疫情紧急爆发时，作为密接人群的暴露后治疗与预防药物，为全球应对汉坦病毒突发疫情和地方流行提供了关键的医疗储备，有望成为我国应对突发传染病的重要战略储备。

图1. 成果公布在浪淘沙预印本平台（Langtaosha.org）

康复者来源的抗体筛选：锁定两个互补的保守脆弱位点

研究团队首先从4名肾综合征出血热康复6个月以上的供体中采集外周血，以汉滩病毒、汉城病毒的Gn和Gc糖蛋白为探针，分选特异性记忆B细胞，通过单细胞PCR和BCR测序获得了391对抗体基因序列，重组表达后筛选得到30株具有跨病毒反应性的中和抗体。

进一步的功能验证锁定了两株核心候选抗体：XA-3H12对旧大陆汉坦病毒（汉滩、汉城、普马拉、多布拉伐病毒）的中和IC₅₀低至0.034 μg/mL，是目前已报道的活性最强的旧大陆特异性中和抗体；XA-044则同时对旧大陆的汉滩病毒、新大陆的辛诺柏病毒和安第斯病毒均表现出强效中和活性，IC₅₀最低达0.013 μg/mL，填补了跨新旧大陆病毒广谱中和活性的空白。

冷冻电镜结构解析揭示了两株抗体的作用机制：XA-044识别Gn-Gc复合物顶端的保守界面，其表位92%的残基在所有汉坦病毒中保守，通过阻断病毒与受体结合及膜融合过程发挥作用；XA-3H12则结合Gc结构域II的基底区域，通过破坏病毒表面糖蛋白四聚体的晶格组装抑制感染。两个表位在空间上完全不重叠，且同时结合时具有协同增效效应，联合使用时的中和活性较单一抗体提升超过30%。

图2.特异性位点的确认

结构指导的工程化：单分子实现广谱全覆盖

为了将两株抗体的优势整合为单一药物分子，研究团队测试了5种双特异性抗体设计方案，最终筛选出IgG-scFv格式的最优构型：以XA-3H12的IgG为骨架，在其重链C端融合XA-044的单链可变区（scFv）。这种柔性连接的结构完美适配了两个表位之间的空间距离，可同时结合同一病毒颗粒表面的两个不同位点，既保留了两株亲本抗体的全部活性，又避免了紧凑双抗构型的空间位阻问题。

体外实验证实，该双特异性抗体实现了对所有测试汉坦病毒的全覆盖：包括旧大陆的汉滩、汉城、普马拉、多布拉伐病毒，以及新大陆的辛诺柏、安第斯、拉古纳内格拉、胡宁、查帕雷病毒，中和IC₅₀均低于1 ng/mL，活性与两株抗体的联合使用相当，远超此前报道的广谱抗体ADI-42898。

图3. 双特异性抗体工程化设计

体内验证：完全阻断入侵与强效暴露后保护双重作用

由于高致病性汉坦病毒需要在BSL-3/4实验室操作，研究团队首先开发了一套BSL-2级别的生物发光假病毒体内评价平台，构建了携带4种主要致病汉坦病毒糖蛋白的VSV假病毒（图3）。

图4. 生物发光假病毒体内评价平台的构建

小鼠活体成像显示，提前18小时注射双特异性抗体，可完全阻断所有4种假病毒的体内入侵，肺部和肠道的病毒信号较对照组降低99%以上，保护效果与两株抗体的联合使用完全一致。

在致死性汉坦病毒乳鼠感染模型中，研究团队模拟临床暴露后治疗场景，在感染24小时后给药。结果显示，对照组小鼠全部在感染后18天内死亡，而双特异性抗体治疗组的存活率达80%，治疗组小鼠体重正常增长，脑、肺、脾、肾等器官中的病毒载量较对照组降低超过1000倍，几乎检测不到活病毒。

图5.体内实验验证双特异性抗体功能

创新突破与应用前景：三大突破与广阔前景

汉坦病毒作为长期被忽视的烈性病原体，曾多次引发区域性暴发，且目前尚无任何治疗性药物进入临床研究阶段，对公共卫生形成了重大威胁。西湖大学团队的这项研究，从康复者的免疫记忆中发掘核心抗体，通过结构生物学与抗体工程的交叉融合，成功开发出兼具广谱性与强效性的候选药物，不仅填补了汉坦病毒治疗领域的空白，更为烈性RNA病毒的广谱抗体开发提供了全新的思路。

这项研究实现了三项核心突破：首先，首次鉴定出汉坦病毒表面两个非重叠的保守中和表位，为广谱疫苗的理性设计提供了精准的结构靶点；其次，开发的双特异性抗体是目前全球唯一同时覆盖新旧大陆所有主要致病汉坦病毒的候选治疗分子，解决了长期以来的抗原多样性难题；第三，建立的BSL-2级别假病毒体内评价平台，大幅降低了汉坦病毒候选药物的筛选成本，为后续研发提供了高效工具。

在应用层面，该双特异性抗体具备极高的临床转化价值：一方面可作为高危人群（疫区居民、实验室人员、疫情处置人员）的预防性用药，提供长效保护；另一方面可作为确诊患者的治疗用药，阻断病毒扩散、降低重症发生率。同时，双表位靶向的设计大幅提升了病毒逃逸的难度，避免了单抗体治疗容易产生耐药突变的问题。此外，这种“双保守表位协同靶向”的策略，也为其他抗原多样性高的烈性病毒（如布尼亚病毒科其他成员、黄病毒等）的广谱抗体开发提供了可借鉴的范式。

声明：本文为基于预印本内容的解读与推介，旨在促进学术交流，不代表预印本原作者观点，亦不构成任何学术建议。

https://langtaosha.org.cn/lts/en/preprint/view/249

点击文末链接“阅读全文”

参考文献：

1. Jonsson, C. B., Figueiredo, L. T. & Vapalahti, O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev 23, 412-441, doi:10.1128/CMR.00062-09 (2010).

2. Engdahl, T. B. et al. Broad and potently neutralizing monoclonal antibodies isolated from human survivors of New World hantavirus infection. Cell Rep 35, 109086, doi:10.1016/j.celrep.2021.109086 (2021).

3. Vial, P. A. et al. Hantavirus in humans: a review of clinical aspects and management. Lancet Infect Dis 23, e371-e382, doi:10.1016/S1473-3099(23)00128-7 (2023).

来源：LTS预印本平台