Sci China Life Sci｜烧伤后高代谢新机制：HSF1驱动白脂棕色化并加重肝损伤！(李雨/马欣然/麻静—华东师范大学/上海交通大学仁济医院)

2026年5月7日，华东师范大学生命科学学院/生物医学科学研究院李雨、马欣然团队，联合上海交通大学医学院附属仁济医院麻静团队、暨南大学广州红十字会医院等单位，在Science China Life Sciences（JCR Q1，2024 Impact Factor=9.5）在线发表题为 “HSF1 inhibits smooth muscle gene program to enhance white fat browning and hypermetabolism after burn injury” 的研究论文。该文于2025年7月10日投稿，2026年1月15日接收，2026年5月7日在线发表。

严重烧伤后，机体常进入持续性高代谢状态，伴随脂肪组织萎缩、循环脂质异常、肝脂质沉积和肝功能损伤等不良代谢后果。该研究聚焦皮下白色脂肪组织（sWAT）棕色化这一关键病理过程，发现烧伤可显著诱导sWAT中热休克因子1（HSF1）表达升高；脂肪组织中特异性敲除HSF1可减轻烧伤诱导的sWAT棕色化、脂解、循环脂质紊乱及肝损伤，而在sWAT中过表达活化型HSF1则会加重上述表型。机制上，HSF1与PRDM16协同作用，通过抑制平滑肌标志基因 Myh11，推动sWAT由平滑肌相关基因程序转向棕色化基因程序。进一步药理学实验显示，HSF1抑制剂 DTHIB 可改善烧伤后高代谢、病理性白脂棕色化及肝功能异常。该研究提示，sWAT中的HSF1是严重烧伤后病理性高代谢的重要介导因子，也为烧伤后代谢并发症干预提供了新的潜在靶点。

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【摘要】

严重烧伤会诱发持续性的高代谢状态，并带来一系列不良代谢后果。热休克因子1（HSF1）是响应热应激的主要转录因子，此前研究显示，HSF1可调控皮下白色脂肪组织（sWAT）的棕色化基因程序，从而促进能量消耗。然而，sWAT中HSF1在烧伤发生发展过程中的作用仍不清楚。

本研究发现，烧伤损伤显著上调sWAT中HSF1的表达。进一步研究显示，在脂肪组织中特异性敲除HSF1，可减轻烧伤诱导的sWAT棕色化和脂解、循环脂质异常以及肝损伤。相反，在sWAT中特异性过表达活化型HSF1，则会加重上述表型。

值得关注的是，研究发现烧伤损伤显著抑制sWAT中的平滑肌相关基因程序，并推动其向棕色化基因程序转变。机制上，HSF1与PRDM16协同作用，通过直接抑制Myh11表达驱动这一表型转换；Myh11是sWAT重编程过程中的平滑肌标志物。此外，使用HSF1抑制剂DTHIB进行药理学干预可改善烧伤损伤相关表型。

总体而言，本研究提示，sWAT中的HSF1是严重烧伤后病理性高代谢的重要介导因子。

01

研究背景及科学问题

据估计，全球每年约有1100万人遭受烧伤损伤，并造成约18万人死亡。当严重烧伤累及超过20%的总体表面积（TBSA）时，机体会出现持续性的病理生理应激反应，包括肾上腺素能应激、炎症应激、高代谢以及体重下降等。其中，高代谢是烧伤诱导应激反应的重要特征，表现为代谢率升高，并与多种不良代谢后果密切相关，例如全身脂质和蛋白质分解代谢增强、肝脂肪变性、胰岛素抵抗以及高炎症状态。这些异常甚至可能在烧伤后持续多年。因此，开发能够减轻烧伤后高代谢反应的有效策略，具有重要意义。

在处于高代谢状态的严重烧伤患者中，皮下白色脂肪组织（sWAT）会发生明显的棕色化过程，其特征是线粒体生物发生增强以及解偶联蛋白1（UCP1）水平升高。这会显著增加产热和能量消耗。虽然激活脂肪棕色化在对抗肥胖和代谢功能障碍方面具有潜在价值，但烧伤诱导的棕色化更为剧烈，主要受到肾上腺素能-IL-6信号的强烈激活。烧伤诱导的脂肪棕色化会导致大量脂肪分解代谢和白色脂肪组织（WAT）萎缩，随后使游离脂肪酸（FFA）和炎症因子释放至其他器官，最终引发全身脂毒性和炎症风暴。已有研究显示，IL-6受体阻断剂托珠单抗可通过减轻炎症改善烧伤诱导的高代谢。然而，针对WAT棕色化以抑制烧伤后高代谢的策略，目前仍未充分建立。

热休克因子1（HSF1）是调控细胞应对多种应激反应的主要转录因子，这些应激包括热、冷、重金属、机械牵张以及炎症等。在非应激条件下，HSF1主要以无活性的单体形式存在于细胞质中，并与伴侣蛋白Hsp70、Hsp90和Hsp40等形成复合物。应激发生后，HSF1从伴侣蛋白中解离，形成有活性的三聚体，随后转位进入细胞核，并与靶基因启动子上的热休克元件（HSE）结合，从而激活多种靶基因表达，参与衰老、肿瘤、能量代谢等多种生理或病理过程。

此前研究显示，寒冷或轻度热刺激可激活HSF1，使其通过转录调控诱导Pgc1α促进线粒体生物发生，或诱导Hnrnpa2b1维持产热基因稳定性，从而增强产热和能量消耗。这提示HSF1可能是干预烧伤诱导高代谢的潜在靶点。

在本研究中，作者发现烧伤损伤显著诱导sWAT中Hsf1的转录水平升高，这一过程可能与β-肾上腺素能信号有关。sWAT中HSF1功能获得或功能缺失，均显著影响烧伤诱导的WAT棕色化和萎缩、脂质代谢异常以及肝损伤。更重要的是，研究发现烧伤损伤会通过HSF1介导的Myh11抑制，并与PRDM16协同作用，使sWAT从平滑肌相关基因程序转向棕色化基因程序，这为烧伤诱导高代谢提供了机制解释。研究还提示，通过HSF1抑制剂DTHIB靶向HSF1，可能成为改善烧伤损伤的一种潜在策略。

02

重要发现及亮点

严重烧伤诱导高代谢，并上调sWAT中的HSF1水平

研究首先建立了30% TBSA严重烧伤小鼠模型，并在烧伤后第7天检测代谢表型和基因程序变化，以评估sWAT中Hsf1是否参与烧伤后的病理过程。该模型再现了烧伤损伤引起的高代谢表型，表现为体重下降、sWAT重量减少、脂肪细胞体积缩小，同时循环脂质水平升高。

进一步观察发现，烧伤引起的脂肪减少主要发生在sWAT和附睾白色脂肪组织（eWAT）中，而棕色脂肪组织（BAT）未出现明显脂肪减少。H&E染色显示，与sWAT脂肪细胞体积明显缩小相比，BAT形态未见显著变化，eWAT脂肪细胞大小则呈下降趋势。这与此前关于烧伤后sWAT是重塑最明显脂肪储库的认识一致。作者推测，eWAT脂肪垫重量降低可能是sWAT棕色化增强后的继发效应，因为sWAT棕色化会增加对脂质底物的需求，进而向eWAT发出增强脂解的信号。

烧伤后肝脂肪变性是常见并发症，并与肝功能障碍及不良结局相关。本研究中，烧伤损伤导致血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，肝重量增加，肝脏异位脂质沉积和肝甘油三酯（TG）含量升高。同时，肝脏脂肪酸摄取相关基因Cd36和TG合成相关基因Scd1表达增强。免疫组织学染色进一步证实，烧伤后sWAT中UCP1水平升高，棕色化和脂解相关基因程序均被增强。

值得注意的是，烧伤诱导的sWAT表型改变伴随Hsf1在mRNA和蛋白水平上的升高。为明确HSF1激活动态及其与高代谢状态的关系，作者进一步在烧伤后第1、3、7、14和28天进行时间序列分析。结果显示，sWAT重量下降、脂肪细胞缩小、sWAT棕色化增强、血清TG和FFA升高以及肝脂肪变性等代谢扰动，在烧伤后第7天达到峰值。与此同时，sWAT中Hsf1表达也在第7天达到峰值，并与棕色化标志基因的表达峰值一致。因此，后续研究选择烧伤后第7天作为评估HSF1调控高代谢表型的关键时间点。

作者还比较了不同脂肪库在基础状态下的HSF1表达，包括sWAT、eWAT和BAT。结果显示，sWAT中HSF1的mRNA和蛋白表达均高于eWAT和BAT。烧伤诱导的HSF1上调主要发生在sWAT中，而非eWAT或BAT。这提示sWAT可能具有独特的可塑性，能够感知烧伤损伤信号并诱导WAT棕色化。

为探究sWAT中HSF1被诱导的机制，研究分析了烧伤后核心体温和摄食量的动态变化。结果显示，核心体温仅在烧伤后第28天升高，其他时间点无显著差异；摄食量在烧伤后第1天下降，随后逐渐恢复正常。因此，核心体温和摄食量可能并非直接推动第7天Hsf1上调的主要因素。进一步体外实验显示，来自烧伤小鼠的血清可诱导米色脂肪细胞中Hsf1表达，提示Hsf1诱导可能与循环因子有关。

烧伤损伤可升高患者循环儿茶酚胺和IL-6等细胞因子水平，这些因素主要通过β3-肾上腺素受体或IL-6细胞因子通路激活米色脂肪细胞。研究筛选发现，模拟β3-肾上腺素受体激活的腺苷酸环化酶激活剂forskolin可促进米色脂肪细胞中Hsf1表达，而IL-6不能。进一步使用β受体阻断剂普萘洛尔或PKA抑制剂H89处理细胞后，烧伤小鼠血清诱导HSF1的作用被消除。此外，炎症因子TNFα、脂解代谢物FFA，或TNFα与FFA联合处理，均不能诱导Hsf1表达。上述结果说明，sWAT中Hsf1的诱导可能主要归因于烧伤后β-肾上腺素能信号通路的持续激活。

总体来看，烧伤损伤导致全身儿茶酚胺水平升高，进而诱导sWAT中Hsf1表达，这可能与sWAT棕色化激活和高代谢状态密切相关。

图1：严重烧伤诱导高代谢并上调sWAT中的HSF1水平。A–F，8周龄C57BL/6J小鼠接受假手术处理或30% TBSA烧伤损伤，在烧伤后第7天进行表型分析（n=5）。A，体重和sWAT重量变化。B，sWAT代表性H&E染色图像及sWAT脂肪细胞大小。C，血清TG和FFA水平。D，血清ALT和AST水平。E，肝重量、代表性油红O染色图像、肝TG含量，以及肝脏中脂肪酸摄取基因Cd36和TG合成基因Scd1的mRNA水平。F，sWAT中UCP1染色代表性图像、sWAT中产热基因的mRNA水平，以及sWAT中HSF1、UCP1、p-ATGL和ATGL蛋白水平的免疫印迹检测。G，sWAT中Hsf1的mRNA水平。H，使用来自烧伤小鼠血清处理永生化米色脂肪细胞后，Hsf1的mRNA水平（n=3）。I，使用forskolin和IL-6处理永生化米色脂肪细胞后，Hsf1的mRNA水平（n=3）。比例尺=50 μm。数据以均值±均值标准误（SEM）表示，*P<0.05；**P<0.01。

脂肪组织中特异性敲除HSF1可减轻烧伤小鼠的sWAT棕色化和肝毒性

为进一步验证HSF1在烧伤后脂肪棕色化中的作用，研究通过将Adiponectin-Cre小鼠与HSF1-floxed小鼠杂交，构建了脂肪组织特异性HSF1条件性敲除小鼠（HSF1 FKO），并对其进行30% TBSA热损伤处理。

在烧伤后第7天，与野生型小鼠相比，脂肪组织缺失HSF1的小鼠体重下降和sWAT重量减少得到缓解，sWAT脂肪细胞体积增大，烧伤诱导的sWAT棕色化受到抑制。具体表现为：sWAT中产热基因程序表达降低，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）复合物水平和柠檬酸合酶活性下降，脂解程序也被抑制。

此外，HSF1 FKO小鼠中，烧伤诱导的循环TG和FFA升高受到抑制，肝功能障碍和异位脂质蓄积也得到改善。值得注意的是，在基础状态下，HSF1 FKO并不影响核心体温和脂质代谢，包括脂解基因Atgl和Hsl、总ATGL和磷酸化ATGL蛋白水平，以及循环TG和FFA水平。这说明HSF1对脂质代谢的调控作用主要在烧伤后应激条件下显现。

整体而言，这些结果提示，sWAT中HSF1缺失可减轻烧伤诱导的脂肪棕色化和脂解程序，从而缓解高代谢状态及肝功能障碍。

图2：脂肪组织中特异性敲除HSF1可减轻烧伤小鼠的sWAT棕色化和肝毒性。A–I，8周龄野生型（WT）小鼠和HSF1 FKO小鼠接受30% TBSA烧伤损伤，在烧伤后第7天进行表型分析（n=6）。A，烧伤损伤模型示意图：WT和HSF1 FKO小鼠接受30% TBSA烧伤损伤。B，体重变化。C，sWAT重量、sWAT代表性H&E染色图像及sWAT脂肪细胞大小。D，sWAT中UCP1染色代表性图像及sWAT中产热基因的mRNA水平。E，sWAT中线粒体复合物和UCP1蛋白水平的免疫印迹检测，以及柠檬酸合酶活性检测。F，sWAT中p-ATGL和ATGL蛋白的免疫印迹检测。G，血清TG和FFA水平。H，血清ALT和AST水平。I，肝重量、代表性油红O染色图像、肝TG含量，以及肝脏中脂肪酸摄取和TG合成相关基因的mRNA水平。比例尺=50 μm。数据以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

sWAT中过表达活化型HSF1会促进烧伤小鼠脂肪棕色化和肝毒性

为了明确HSF1在烧伤后直接促进WAT棕色化和高代谢中的作用，研究使用由Adipoq启动子驱动的腺相关病毒（AAV），在sWAT脂肪细胞中特异性过表达活化型HSF1（AAV aHSF1），随后建立30% TBSA热损伤小鼠模型。

结果显示，与AAV对照组相比，AAV aHSF1小鼠体重和sWAT重量下降更加明显，脂肪细胞呈多房性并且体积更小。这些表型与HSF1 FKO小鼠中的结果基本相反。进一步分析显示，AAV aHSF1处理可增加UCP1水平，增强棕色化和脂解基因程序，并提升线粒体功能，表现为线粒体呼吸链复合物水平和柠檬酸合酶活性升高。

同时，活化型HSF1过表达还会升高循环TG和FFA水平，加重肝功能障碍，并促进肝脂肪变性。具体表现为血清ALT和AST升高，肝重量和肝TG水平增加，肝脏脂质浸润增强，同时肝脏脂质摄取和合成相关基因表达升高。与HSF1敲除实验一致，在基础状态下，HSF1过表达并不影响核心体温和脂质代谢相关指标，包括Atgl、Hsl、ATGL及磷酸化ATGL水平，以及循环TG和FFA水平。

这些结果说明，在WAT中过表达活化型HSF1可显著促进sWAT棕色化，从而加重烧伤后的高代谢和肝功能障碍。

图3：sWAT中过表达活化型HSF1促进烧伤小鼠脂肪棕色化和肝毒性。A–I，8周龄小鼠在sWAT局部给予AAV Control或AAV aHSF1，并接受30% TBSA烧伤损伤，在烧伤后第7天进行表型分析（n=6）。A，烧伤损伤模型示意图：小鼠双侧腹股沟白色脂肪组织（iWAT）注射AAV Control或AAV aHSF1，随后接受30% TBSA烧伤损伤。B，体重变化。C，sWAT重量、sWAT代表性H&E染色图像及sWAT脂肪细胞大小。D，sWAT中UCP1染色代表性图像及sWAT中产热基因的mRNA水平。E，sWAT中线粒体复合物和UCP1蛋白水平的免疫印迹检测，以及柠檬酸合酶活性检测。F，sWAT中p-ATGL和ATGL蛋白的免疫印迹检测。G，血清TG和FFA水平。H，血清ALT和AST水平。I，肝重量、代表性油红O染色图像、肝TG含量，以及肝脏中脂肪酸摄取和TG合成相关基因的mRNA水平。比例尺=50 μm。数据以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

活化型HSF1过表达抑制烧伤后小鼠sWAT中的平滑肌基因程序

为了理解HSF1调控烧伤后sWAT棕色化基因程序的机制，研究对AAV对照组和AAV aHSF1小鼠的sWAT，以及WT和HSF1 FKO小鼠的sWAT进行了RNA测序分析。

Reactome通路分析显示，sWAT中过表达活化型HSF1可上调免疫系统相关基因，而HSF1 FKO则下调血小板活性和代谢相关基因。这提示在烧伤条件下，HSF1可能促进sWAT中的组织损伤和炎症反应。更出人意料的是，AAV aHSF1组sWAT中下调的基因富集于肌肉相关通路和细胞外基质重塑相关通路，包括胶原链三聚化和平滑肌收缩等；而HSF1 FKO烧伤小鼠sWAT中上调的基因则富集于肌肉相关通路，例如横纹肌收缩和肌肉收缩。

研究进一步将AAV aHSF1下调基因与HSF1 FKO上调基因所涉及的Reactome通路进行重叠分析，发现共同通路主要与纤维化和肌肉发育有关。组织特异性富集分析和基因集富集分析（GSEA）进一步显示，肌肉相关基因是受HSF1负向调控最显著的一类基因。

已有研究提示，米色脂肪细胞可能来源于平滑肌样祖细胞，而纤维化过程与米色脂肪细胞产热能力和发育呈负相关。结合本研究结果，作者认为，在烧伤条件下，HSF1可能通过抑制平滑肌基因程序，强烈推动sWAT向棕色化表型转换。

图4：活化型HSF1过表达抑制烧伤后小鼠sWAT中的平滑肌基因程序。A–D，对局部给予AAV Control或AAV aHSF1的小鼠sWAT，以及接受30% TBSA烧伤损伤的WT和HSF1-FKO小鼠sWAT，在烧伤后第7天进行RNA-Seq分析。A和B，Reactome通路中最显著富集的下调通路（AAV aHSF1 vs. Control）和上调通路（HSF1 FKO vs. WT）的气泡图。C，下调通路（AAV aHSF1 vs. Control）和上调通路（HSF1 FKO vs. WT）重叠的Reactome通路维恩图。D和E，对下调基因（AAV aHSF1 vs. Control）和上调基因（HSF1 FKO vs. WT）进行组织特异性基因富集分析和GSEA分析。

HSF1与PRDM16相互作用，并抑制平滑肌相关基因表达

体外实验显示，来自烧伤小鼠的血清可显著促进米色脂肪细胞中的产热基因程序，同时抑制平滑肌标志物表达，包括Acta2、Cnn1、Myh11、Myl9和Tagln。若在米色脂肪细胞中敲低HSF1，上述效应则被削弱。这提示HSF1可能通过细胞自主性功能，将平滑肌基因程序下降与棕色化程序激活联系起来。

与细胞实验一致，在烧伤后WT小鼠sWAT中，平滑肌标志物的mRNA水平被抑制，而这一效应在HSF1 FKO小鼠sWAT中消失。此外，在sWAT中过表达活化型HSF1，会在烧伤条件下进一步降低平滑肌标志物水平。

为了验证这一现象在人类样本中是否存在，研究检测了烧伤患者和非烧伤对照者sWAT中的HSF1和UCP1蛋白水平。免疫组织化学染色显示，烧伤患者sWAT中HSF1和UCP1水平均显著升高。qPCR分析进一步显示，烧伤患者sWAT中Hsf1和棕色化标志物显著上调，而平滑肌基因标志物下调。这提示烧伤诱导HSF1升高，并推动sWAT向棕色化基因程序转换的现象，在人类样本中同样存在。

机制上，体内染色质免疫沉淀（ChIP）实验显示，在烧伤小鼠sWAT中，HSF1可特异性结合Myh11启动子的HSE区域，而不结合其邻近区域。荧光素酶报告实验进一步显示，HSF1过表达显著抑制Myh11的转录活性；当Myh11启动子中的HSE位点被删除后，这一抑制作用消失。说明HSF1可在转录水平上抑制平滑肌标志基因。

PRDM16是决定米色脂肪细胞命运的重要转录辅因子。已有研究显示，在平滑肌细胞中异位过表达PRDM16，可强烈抑制Acta2和Myh11等平滑肌标志基因表达，并诱导平滑肌细胞向产热脂肪细胞转换。因此，PRDM16也可能通过抑制平滑肌标志基因来促进米色脂肪细胞棕色化。

研究进一步探索HSF1与PRDM16之间的关系。AlphaFold3预测二者之间可能存在物理相互作用，免疫共沉淀（Co-IP）实验对此进行了验证。qPCR和荧光素酶报告实验显示，PRDM16过表达可抑制Myh11转录，而敲低HSF1后，这一抑制作用被消除。

综上，HSF1可结合Myh11启动子，并与PRDM16相互作用，共同抑制米色脂肪细胞中的平滑肌基因表达。这一机制有助于促进烧伤后的脂肪棕色化激活和高代谢状态。

图5：HSF1与PRDM16相互作用并抑制平滑肌相关基因表达。A，实验示意图，以及在有或无HSF1敲低条件下，使用来自假手术或烧伤小鼠血清处理永生化米色脂肪细胞后，产热基因和平滑肌标志物的mRNA水平（n=3）。B，实验示意图，以及假手术或烧伤处理的WT和HSF1-FKO小鼠sWAT中平滑肌标志物的mRNA水平（n=6）。C，接受30% TBSA烧伤损伤的AAV Control和AAV aHSF1小鼠sWAT中平滑肌标志物的mRNA水平（n=6）。D，ChIP实验检测烧伤小鼠sWAT中HSF1在Myh11启动子潜在HSE区域的结合情况（n=3）。E，荧光素酶实验检测HSF1对WT或HSE缺失报告载体（Myh11-dHSE）中Myh11转录活性的调控作用（n=3）。F，AlphaFold3预测HSF1与PRDM16之间的相互作用。G和H，HSF1与PRDM16的Co-IP分析。I，使用乱序对照（Scr）或siHSF1以及PRDM16处理永生化米色脂肪细胞后，Myh11的mRNA水平（n=3）。J，PRDM16过表达或HSF1敲低条件下，Myh11荧光素酶转录活性检测（n=3）。比例尺=50 μm。数据以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

药理学抑制HSF1可减轻烧伤后的高代谢、WAT棕色化和肝功能障碍

在确认HSF1在烧伤条件下对米色脂肪具有不利作用后，研究进一步评估药理学抑制HSF1是否能够保护小鼠免受烧伤诱导的WAT棕色化和高代谢影响。DTHIB是一种近期鉴定的小分子HSF1抑制剂，可结合HSF1核心结构域并特异性抑制HSF1功能。

研究对30% TBSA热损伤小鼠每日腹腔注射DTHIB，持续至烧伤后第7天，对照组则给予等体积溶剂。与对照组相比，DTHIB处理显著减轻体重和sWAT重量下降，并通过H&E染色显示脂肪细胞体积增大。进一步分析显示，DTHIB处理降低了sWAT中UCP1水平、产热基因程序、线粒体OXPHOS复合物水平、柠檬酸合酶活性以及脂解程序；与此同时，平滑肌标志物表达较对照组升高。

此外，DTHIB处理的烧伤小鼠循环脂质水平下降，包括TG和FFA降低，肝功能障碍和脂质浸润也得到缓解。研究还在烧伤后第1、3、7、14和28天检测核心体温，结果显示每日给予DTHIB 5 mg kg−1并未在任何检测时间点引起核心体温显著变化。这提示在小鼠中，核心体温变化可能对30% TBSA烧伤损伤或5 mg kg−1 DTHIB处理并不敏感。

研究还结合药代动力学分析开展了体内外剂量反应实验。体外结果显示，在烧伤小鼠血清处理的米色脂肪细胞中，DTHIB以剂量依赖方式抑制棕色化基因程序，并促进平滑肌基因程序。体内结果同样显示，接受DTHIB治疗的烧伤小鼠，其代谢参数呈剂量依赖性改善。DTHIB可剂量依赖性地改善烧伤诱导的体重和sWAT脂肪垫减少，抑制sWAT棕色化和脂肪细胞缩小，促进基因程序由棕色化向平滑肌样程序转换，并减轻血清脂质蓄积和肝脂肪变性。

药代动力学方面，研究使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行检测，发现DTHIB在310 m/z处出现单一峰，与既往研究一致。小鼠单次腹腔注射DTHIB 5 mg kg−1后，药代动力学结果显示其吸收迅速，血浆峰浓度约在15分钟出现，随后在4小时内降至检测阈值以下。作者认为，未来有必要通过化学结构修饰延长DTHIB半衰期并提高疗效。

总体而言，药理学抑制HSF1在烧伤小鼠中产生了与WAT中HSF1缺失类似的表型，可减轻高代谢、病理性WAT棕色化以及肝损伤。这提示靶向米色脂肪中的HSF1，可能成为干预烧伤后高代谢的一种有潜力策略。

图6：药理学抑制HSF1可减轻烧伤后的高代谢、白色脂肪组织（WAT）棕色化和肝功能障碍。A–I，8周龄小鼠接受30% TBSA烧伤损伤后，每日腹腔注射5 mg kg−1 DTHIB或生理盐水，并在烧伤后第7天进行分析（n=6）。A，DTHIB处理示意图：烧伤小鼠在烧伤后连续7天每日腹腔注射DTHIB或生理盐水。B，体重变化。C，sWAT重量、sWAT代表性H&E染色图像及sWAT脂肪细胞大小。D，sWAT中UCP1染色代表性图像及sWAT中产热基因的mRNA水平。E，sWAT中线粒体复合物和UCP1蛋白水平的免疫印迹检测，以及柠檬酸合酶活性检测。F，sWAT中p-ATGL和ATGL蛋白的免疫印迹检测。G，sWAT中平滑肌标志物的mRNA水平。H，血清TG和FFA水平。I，血清ALT和AST水平。J，肝重量、代表性油红O染色图像、肝TG含量，以及肝脏中脂肪酸摄取和TG合成相关基因的mRNA水平。比例尺=50 μm。数据以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

【Citation】:Zhang, Y., Zheng, Y., Chen, B., Li, X., Zhang, T., Xu, L., Ma, J., Ma, X., & Li, Y. (2026). HSF1 inhibits smooth muscle gene program to enhance white fat browning and hypermetabolism after burn injury.Science China Life Sciences.

【贡献】★★★★★

本研究评估了HSF1在烧伤诱导高代谢中的生理作用。结果显示，sWAT中的HSF1显著影响烧伤诱导的WAT棕色化和萎缩、脂质代谢异常以及肝毒性。研究进一步发现，烧伤损伤会通过HSF1介导的Myh11抑制，并与PRDM16协同作用，强烈抑制平滑肌相关基因程序，使其转向棕色化基因程序。此外，研究还提示，通过HSF1抑制剂DTHIB靶向HSF1，可能成为减少烧伤损伤相关不良后果的一种潜在治疗策略。

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