欧盟GMP《附录1》合规：东富龙配液系统PUPSIT设计

来源：市场资讯

（来源：东富龙）

2026年，随着欧盟GMP附录1（Annex 1）全面落地实施以及PDA TR 26的修订更新，全球无菌药品制造业迎来了一次关于 “污染控制策略（CCS）” 的深度洗牌。在这场变革中，PUPSIT（使用前灭菌后完整性测试）无疑成为了最受关注、也最具实施挑战的焦点。

从“风险评估”到“强制实施”

01

EU GMP Annex 1(2022)—最严格的监管期望

修订后的欧盟附录1彻底改变了PUPSIT的地位。条款8.87明确强调：“除菌级过滤器应在灭菌后和使用前进行完整性测试。若未进行使用前测试，则必须提供充分理由，并采取替代的、等效的且经过验证的控制措施”。

这确立了 “执行为默认，不执行需强证明” 的原则。EMA认为，灭菌过程（如SIP或高压灭菌）可能对过滤器造成不可逆的物理损伤（如微孔变形或密封圈破损），而这种风险只有通过PUPSIT才能在生产前精准识别。

02

PDA技术报告No.26(2025修订版)—科学与风险的平衡

2025年修订的PDA TR 26并未放松要求，而是更详细地阐述了 “缺陷掩盖（Flawed Filter Masking）” 的风险。研究显示，在特定条件下（如料液堵塞程度大于81%），有缺陷的膜孔可能在过滤后被“堵住”，导致使用后的完整性测试通过，但实际生产时微生物已穿透。

PDA TR 26将PUPSIT定义为“常见的监管期望”，并指引企业通过基于风险的决策来决定是否以及如何实施。对于设备制造商而言，这意味着我们必须在系统设计层面为客户提供既可执行、又可豁免的灵活技术路径。

03

中国《除菌过滤技术及应用指南》(2018)—法规趋同

虽然NMPA的指南并未像Annex-1那样绝对化，但其要求同样严格：“除菌过滤器使用前，应进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。” 结合当前全球检查趋势，中国药监机构在检查中已高度关注PUPSIT的设计与实施，其检查尺度正与国际接轨。

PUPSIT在不锈钢配液系统中的工程挑战

从设备制造商的角度来看，在不锈钢管罐配液系统中实现PUPSIT，绝非简单地在工艺流程图上加一个测试步骤。它要求在系统设计、阀组布局、自动化控制等底层架构上进行系统性重构。

一、润湿液的管理：从“引入”到“排空”的全链条设计

对于不锈钢系统，PUPSIT最大的工程难点在于润湿液的引入、循环与彻底排空。

润湿路径设计

滤器灭菌后处于干燥状态，测试前需用润湿液（WFI或缓冲液）充分浸润。东富龙设计的系统需支持润湿液从上游储罐经循环泵正向/反向通过滤器，确保膜孔完全浸润，同时避免对滤器下游造成污染。

排放与干燥

测试完成后，润湿液必须彻底排空。东富龙通过低点排放设计与洁净压缩空气吹扫相结合的方式，确保系统无残留，避免对后续产品造成稀释或污染风险。

润湿液循环利用

对于高价值润湿液（如WFI），东富龙设计了密闭循环回路，允许润湿液在测试后返回储罐或专用缓冲罐，既满足无菌要求，又降低运行成本。

二、无菌边界维护：阀组集成与灭菌逻辑

在PUPSIT执行过程中，向系统注入测试气体或润湿液，必须确保下游无菌状态不被破坏。

阀组布局

采用模块化阀组设计，在过滤器上下游集成气动隔膜阀，通过阀岛集中控制。测试期间，下游阀门保持关闭，形成物理隔离，确保无菌边界完整。

SIP覆盖

所有与PUPSIT相关的管线、阀门、排放口均纳入SIP灭菌范围。东富龙在系统设计中确保无灭菌死角，包括润湿液引入管线、排放管线均配备独立的SIP路径。

无菌排放

测试后的润湿液和气体通过无菌排放管线排出，排放口配备无菌呼吸器或直接接入CIP/SIP回路的密闭排放系统，杜绝外部微生物倒灌风险。

三、冗余过滤架构下的PUPSIT实现

在不锈钢配液系统中，双级冗余过滤（主滤器+冗余滤器）是常见的无菌保障架构。在此架构下，PUPSIT的实施更为复杂，通过以下设计予以解决：

分级独立测试

系统支持对主滤器和冗余滤器分别进行完整性测试，测试过程中通过阀门切换隔离另一级滤器，避免相互干扰。

下游保护逻辑

测试冗余滤器时，东富龙通过阀门设计确保其下游（通向配液罐或灌装系统）始终保持封闭状态，测试完成后才切换至正常过滤路径。

并行测试能力

对于高产量的工艺，东富龙提供双过滤器并行测试的设计选项，允许两台滤器同时进行PUPSIT，缩短批次间隔时间。

四、自动化控制：从手动操作到智能化闭环

Annex-1强调减少人为干预，而传统PUPSIT操作涉及复杂阀组切换和参数记录，手动执行不仅效率低下，更可能引入污染风险。

一键式测试程序

东富龙将PUPSIT全流程整合进SCADA/DCS控制系统，开发一键式自动化测试程序，自动完成润湿、保压、测试、排空、吹扫全流程，操作人员仅需在HMI界面确认启动。

实时数据采集

系统自动采集测试压力、温度、时间等关键参数，生成符合21 CFR Part 11要求的电子记录，确保数据完整性。

报警与互锁

当测试结果异常或操作顺序错误时，系统自动报警并触发互锁，防止未经授权的下一步操作，从设备层面杜绝人为失误。

从设备供应商到法规赋能者

从2026年的行业动态来看，单纯的PUPSIT硬件配置已不足以满足合规要求。监管机构愈发关注数据完整性、自动化程度以及污染控制策略（CCS）的系统性。 作为设备制造商，东富龙的角色正在从“设备供应商”向 “法规赋能者”转型：

01

一体化CCS设计

东富龙将PUPSIT作为整体污染控制策略的核心组件，在系统设计阶段即与客户的CCS文件联动，确保设备功能与质量风险管理无缝衔接。

02

全生命周期服务

从DQ/IQ/OQ/PQ验证，到年度回顾中的数据挖掘，东富龙提供PUPSIT相关的全生命周期技术支持，帮助客户持续优化工艺。

03

全球化合规视野

依托服务全球40余个国家和地区的项目经验，东富龙为客户提供符合FDA、EMA、NMPA、WHO等多重法规要求的设计方案，助力药品国际化申报。

不锈钢配液系统中PUPSIT的执行过程

东富龙作为国内制药设备行业的领军企业，在经历过许多不同国家、不同产品的项目后，逐渐摸索出了一套适合配液系统除菌过滤器的PUPSIT过程。在PUPSIT执行的过程中，一般是先做主过滤器的完整性检测，如果主过滤器的完整性检测能够顺利通过，则不需要再做冗余过滤器。如果主过滤器完整性检测失败，才会进行冗余过滤器的完整性检测。具体流程流程如下：

无菌润湿：4/4由于PUPSIT执行的时间点是在SIP之后，此时的滤芯处于无菌状态，因此润湿水的选择就显得尤为重要。过滤器的润湿水温度一般为20~25℃，经过上游冗余过滤器除菌过滤后，润湿水会流入主过滤器滤壳对其进行彻底润湿，过量的润湿水会经过管道流入无菌气隔罐中，而不是直接排放。其目的就是避免排管中的非无菌气体反串回灭菌后的系统，导致系统被污染。

气隔罐具有高低液位检测功能，当液位位于高液位以下时，系统会自动关闭排水阀门，此时的润湿水会储存在气隔罐中。当润湿水到达高液位时，系统会自动打开罐底排水阀门，将润湿水及时排除，避免打湿呼吸器。排水过程中润湿水到达低液位时，罐底阀门会自动关闭，此时罐底仍有一部分润湿水。所以在整个过程中罐内始终会有润湿水存在，可以达到水封的效果，避免灭菌后的系统被二次污染。

气泡点检测：经过完成性检测仪后的压缩空气，首先会经过气体除菌过滤器（此气体过滤器会随系统一起进行SIP），然后才会被分配到待检测的滤芯。由于受到滤芯上游体积限制，分配管道尽量选择1/2” 不锈钢管，从而减小滤芯上游体积以增加完整性检测的成功率。并且管道的连接尽量使用焊接形式，避免在卡盘连接处漏气。随后通过测量上游端增加气体压力的条件下透过充分润湿的滤膜的气体流量进行。滤膜下游端外接大气，气体由于压差而产生扩散流量，流量会随着润湿微孔的变大而显著增加。仪器对流量的增加进行分析，确定流量显著增加时的压力值，从而得到气泡点的值并于厂家提供的标准值做对比，判断滤芯完整性检测是否通过。被压出的润湿水同样也会排放到气隔罐中，避免系统二次污染的风险。

无菌吹扫：在完整性检测完成后，会使用无菌压缩空气对管路和滤器进行吹干，避免滤芯内残留水对下一 批产品产生影响。

结语

PUPSIT不仅是法规要求的技术动作，更是无菌保障理念的一次升级。它要求我们从依赖“事后检验”（使用后测试）转向 “事前预防”。 对于东富龙而言，我们始终坚信：优秀的设备不应只是合规的“答题者”，更应是客户无菌保障的“赋能者”。 通过将PUPSIT深度集成于不锈钢管罐配液系统的设计与控制之中，东富龙致力于为全球制药企业提供兼具合规性、可靠性、灵活性的无菌配液整体解决方案，共同守住药品安全的生命线，实现患者安全与商业成功的双赢。

撰稿：胡佳奇

审核：李连杰