Nature | DHPS是单核细胞向组织驻留巨噬细胞转化和维持的核心开关

撰文 | 风

组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophages,RTMs）是遍布几乎全身所有组织的前线“哨兵”：早在胚胎发育阶段即可定植于组织，局部自我更新长期维持，通过清除凋亡细胞、细胞碎片以维持组织稳态，也在组织损伤修复、抗感染免疫、肿瘤微环境塑造中发挥重要 作用（ 详见BioArt报道： ）。例 如，脑组织中RTMs修剪神经突触，肺脏TRMs清除表面活性物质，肝脏和脾脏巨噬细胞清除衰老红细胞。长期以来，领域内对RTMs的调控研究聚焦于组织特异性的转录程序，例如肺泡RTMs需要GS-MSF，腹腔RTMs需要转录因子GATA6【1】。然而，一个悬而未决的核心问题是：无论是胚胎来源还是单核细胞来源的RTMs，是否存在一条跨组织通用、细胞内在的核心通路，驱动其分化成熟与长期驻留？

近 日，美国约翰斯-霍普金斯大学医学院布隆伯格-金梅尔癌症免疫治疗研究所 Erika L. Pearce 团队 在 Nature 杂志在线发表 题为 The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS 的研究文章。 该研究 首次揭示脱氧羟腐胺赖氨酸合酶（DHPS）介导的eIF5A羟腐胺赖氨酸修饰，是调控单核细胞向RTMs分化、成熟与稳态维持的通用核心机制。该研究打破“RTMs调控仅存在组织特异性程序”的传统认知，为巨噬细胞相关疾病的靶向治疗提供了全新和普适的靶点 。

多胺是广泛存在于生物体内的有机多阳离子烷基胺，包括腐胺、精胺 和 亚精胺，其代谢过程涉及鸟氨酸和精氨酸脱羧合成腐胺，后者进一步生成亚精胺和精胺。 多胺在多种细胞功能中发挥关键作用 ，其中包括对于翻译过程的调节：亚精胺作为底物经脱氧羟腐胺赖氨酸合酶（ deoxyhypusine s ynthase ，DHPS）和脱氧羟腐胺赖氨酸羟化酶（ deoxyhypusine hydroxylase ，DOHH）催化对翻译起始因子eIF5A进行翻译后羟腐胺赖氨酸化修饰，可以提升部分易导致核糖体停滞的mRNA转录本的翻译效率【2-5】。研究团队前期研究发现多胺代谢可调控辅助性T细胞的谱系分化与炎症中的致病潜能 （ 详见BioArt报道： ）。 这里进一步研究稳态状态下DHPS在巨噬细胞中的作用。首先，团队构建髓系细胞特异性敲除DHPS小鼠（ Dhps -ΔM ），发现 Dhps -ΔM 小鼠腹腔、肺、肝脏、心脏、脑、脾脏、肾脏等几乎所有器官缺乏成熟RTMs 群体，且随年龄增长持续加重。然而，组织中却出现持续的单核细胞浸润，提示机体感知到RTMs的缺乏，进而代偿性促进单核细胞浸润。随后，团队使用parabiosis共生模型、骨髓嵌合和氯膦酸脂质体介导的巨噬细胞清除-重建实验证实 Dhps -ΔM 小鼠 的这种缺陷是巨噬细胞细胞内在的自主缺陷，而非组织微环境异常导致。不仅如此，研究团队通过他莫昔芬诱导型DHPS敲除小鼠模型发现即便是已经完全成熟、定植于组织的RTMs，一旦敲除DHPS也会快速发生凋亡，无法在组织中长期维持。这些结果均表明 成熟RTMs的长期存活与维持，必须依赖 DHPS 的表达。

那么，DHPS缺失如何阻断RTMs分化？研究团队对 Dhps -ΔM 小鼠与野生型小鼠的腹腔、肺巨噬细胞进行scRNA-seq分析。结果显示， Dhps -ΔM 小鼠 的组织中完全缺失了以 Timd4 、 Siglecf 等标志的成熟RTMs细胞簇，取而代之的是两个野生型小鼠中几乎不存在的异常细胞群：高表达 Ccr2 的新近浸润的单核来源巨噬细胞和高表达 F4/80、但不表达成熟RTMs标志的未成熟中间态巨噬细胞。对比分析发现，这种“分化受阻的中间态细胞”在腹腔和肺组织中高度保守，提示这种中间态细胞是不依赖组织类型的通用分化阻滞表型。相比于正常RTMs，这些未成熟细胞的染色质重塑、翻译、增殖相关通路均下调，而炎症相关基因显著上调。紧接着，研究团队通过蛋白质组、RNA测序、核糖体结合转录组测序（Ribo-seq）的多组学联合分析，发现DHPS缺失并不会广泛影响巨噬细胞的整体转录组和蛋白质组，而是特异性下调代谢、细胞黏附和整合素信号相关通路，并鉴定到依赖DHPS 高效翻译的基因，包括 Il1rl1 （ ST2 ， IL‑33 受体）、Cd28 、 Axin2、TNIK、Cdh1、Amigo2和Rab44等。体外实验证实DHPS 缺陷的巨噬细胞细胞黏附能力严重受损，形态从成熟 RTMs 的高伸展、多分支状态变为圆形，无法与组织基质和实质细胞建立正常的相互作用-这种相互作用正是单核细胞获得组织特异性特征、分化为成熟RTMs的核心前提。

成熟RTMs的核心使命是维持组织稳态，其中重要的功能之一就是胞葬作用。研究团队在体外使用巨噬细胞-凋亡细胞共培养监测；体内实验使用支气管肺泡灌洗和应激红细胞注射实验评估 Dhps -ΔM 小鼠巨噬细胞的胞葬作用，证实DHPS 缺陷的巨噬细胞在凋亡细胞与碎片清除功能上存在严重缺陷；不仅如此，RTMs的另一核心功能是维持器官稳态。研究团队在 Dhps -ΔM 小鼠肺中观察到显著的免疫细胞浸润，直接表明髓系细胞DHPS表达缺失引起肺泡巨噬细胞功能缺陷，会导致肺组织稳态紊乱。

综上所述，这 项 研究 揭示一条跨组织通用、细胞内在的 RTMs 分化与维持核心通路，首次将多胺代谢-羟腐胺赖氨酸修饰的翻译调控与巨噬细胞组织驻留直接关联，证明翻译水平的精准调控，是RTMs分化成熟的核心开关，而非传统认为的转录因子主导的组织特异性程序，为巨噬细胞相关疾病提供全新的干预方向。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09972-2

制版人： 十一

参考文献

1. Yonit, Lavin., Arthur, Mortha., Adeeb, Rahman., Miriam, Merad.(2015). Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues.Nat Rev Immunol, 15(12), 731-44. doi:10.1038/nri3920

2. Daniel J, Puleston., Michael D, Buck., Ramon I, Klein Geltink., Ryan L, Kyle., George, Caputa., et al .(2019). Polyamines and eIF5A Hypusination Modulate Mitochondrial Respiration and Macrophage Activation.Cell Metab, 30(2), 352-363.e8. doi:10.1016/j.cmet.2019.05.003

3. M H, Park., H L, Cooper., J E, Folk.(1981). Identification of hypusine, an unusual amino acid, in a protein from human lymphocytes and of spermidine as its biosynthetic precursor.Proc Natl Acad Sci U S A, 78(5), 2869-73. doi:10.1073/pnas.78.5.2869

4. E C, Wolff., Y B, Lee., S I, Chung., J E, Folk., M H, Park.(1995). Deoxyhypusine synthase from rat testis: purification and characterization.J Biol Chem, 270(15), 8660-6. doi:10.1074/jbc.270.15.8660

5. Preeti, Saini., Daniel E, Eyler., Rachel, Green., Thomas E, Dever.(2009). Hypusine-containing protein eIF5A promotes translation elongation.Nature, 459(7243), 118-21. doi:10.1038/nature08034

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