浙江
长期以来，酮体主要被视为肝脏在饥饿或低碳水饮食条件下为其他器官提供的替代能源。至于肝脏以外的细胞能否自主产生酮体，以及这一过程在正常造血与恶性白血病中扮演何种角色，科学界所知甚少。这种认知空白，也制约着针对白血病干细胞（LSCs）的精准治疗策略的开发。
2026年5月11日，中山大学孙逸仙纪念医院和中山医学院蒋琳加研究员团队在国际顶尖期刊《Cell Stem Cell》上发表了一项题为“A ketogenesis-ferroptosis axis maintains leukemic stem cell survival and leukemia progression”的研究成果。该团队系统揭示了急性髓系白血病（AML）细胞，特别是其中的白血病干细胞，能够通过增强脂肪酸氧化启动内源性酮体生成，产生β-羟丁酸（BHB）。这一自主代谢通路通过重塑脂质组成，有效抑制铁死亡，从而维持白血病干细胞的存活与疾病进展。
研究团队首先在多种小鼠AML模型和临床患者样本中发现，白血病干细胞中的酮体水平显著高于正常造血干细胞和普通白血病细胞。这种升高并非来自肝脏的供应，而是由白血病干细胞自身高表达的酮体生成限速酶HMGCS2所驱动。利用基因敲除技术删除Hmgcs2后，白血病干细胞内的BHB水平急剧下降，细胞活性氧增加，死亡增多，干细胞特性显著受损。在多种小鼠AML模型和患者来源异种移植模型中，抑制HMGCS2均能显著延缓白血病进展，并减少白血病干细胞数量，而正常的造血干细胞却未受明显影响。
机制研究进一步揭示，BHB作为信号分子，通过影响组蛋白的β-羟丁酰化修饰，上调脂肪酸去饱和酶FADS2的表达，进而重塑细胞膜磷脂组成，减少易发生过氧化的多不饱和脂肪酸磷脂。这一调控使得白血病干细胞能够有效抵御铁死亡——一种由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式。当BHB合成受阻时，白血病干细胞便对铁死亡高度敏感，而补充外源性BHB或使用铁死亡抑制剂则可逆转这一缺陷。
该研究首次证明，白血病干细胞具备自主的酮体生成能力，并利用BHB构建了一道抗铁死亡的“防火墙”。靶向这一酮体生成-铁死亡调控轴，为选择性清除白血病干细胞、治疗急性髓系白血病提供了全新的潜在策略。
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