从“切得干净到活得更久”：新辅助免疫正改写早期肺癌的治愈逻辑

随着肺癌治疗理念的迭代，免疫治疗前移已成为破解早期肺癌治疗困局的关键方向，新辅助免疫治疗的崛起，正在改写早期肺癌的治愈逻辑。作为免疫治疗的重要力量，斯鲁利单抗凭借独特作用机制与优异临床数据，在肺癌新辅助治疗中展现出突出优势，兼顾疗效与手术安全性，为患者开辟了全新治疗路径。

TopMD特邀江苏省肿瘤医院范朝晖教授，深度剖析非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助免疫治疗的临床价值，并结合最新重磅循证数据，为您解码斯鲁利单抗的破局之道。

子琳：目前Ⅱ–Ⅲ期可手术NSCLC患者，在临床中还存在哪些治疗瓶颈？为什么我们需要探索更强效的新辅助治疗方案？

范朝晖教授：近三十年来，肺癌外科技术与术式历经迭代升级，微创化与精准化水平显著提升，但手术方式的优化并未带来总生存（OS）的实质性突破。外科治疗的核心目标是延长患者生存，而非仅仅停留在解剖学层面的“切得干净”。特别是对于可切除肺鳞癌这一亚群，核心痛点早已不再是“能否手术”，而是很多患者在术前便已存在微转移和微小残留病灶（MRD）。面对这种系统性风险，治疗瓶颈的突破不应局限于手术本身，而需借助手术之外的手段，全身治疗前移势在必行。乳腺外科的发展历程可为我们提供借鉴，新辅助治疗的广泛应用可在缩小手术范围的同时显著延长患者生存，这亦是肺癌外科发展的必然趋势。

在免疫治疗时代，我们必须厘清一个核心问题：免疫治疗的最佳启动时机，究竟是术后辅助，还是术前新辅助？从免疫学机制来看，免疫应答高度依赖肿瘤抗原的有效激活，若先行手术切除肿瘤，会导致抗原大量丢失，后续免疫治疗难以充分起效。同时，PD-1抑制剂的关键作用场所为区域淋巴结，传统系统性淋巴结清扫会破坏免疫应答的关键部位，进而削弱术后免疫维持治疗的效果。由此可见，对绝大多数患者而言，术后免疫辅助治疗不具备优势，免疫治疗的“黄金窗口”应在新辅助阶段启动， 这正是我们探索高效新辅助方案的核心驱动力。目前HLX10IIT21、HLX10 IIT113等新辅助免疫研究不断涌现，恰恰回应了这一关键临床需求，为突破传统治疗瓶颈提供了切实可行的解决方案。

子琳：目前非小细胞肺癌围术期免疫治疗的重要进展有哪些？外科医生应该如何理解新辅助免疫治疗对患者长期生存的核心价值？

范朝晖教授：经过多年的临床探索与循证积累，当前围术期免疫治疗已形成两大明确共识：其一，免疫治疗必须前移至新辅助阶段，才能最大化发挥其抗肿瘤价值；其二，新辅助治疗的模式需摒弃“一刀切”，走向分层精准的个体化干预。

从临床数据来看，CheckMate 816研究证实，术前3周期免疫联合化疗，达到病理完全缓解（pCR）的患者5年OS高达95.3%，这类患者术后完全有条件豁免免疫维持治疗。但临床中更需关注的是，未达到pCR的患者该如何优化治疗策略？KEYNOTE-671、RATIONALE-315等研究提示，“新辅助+手术+辅助”的围术期全程模式（即夹心模式）更适合这部分人群的治疗需求。KEYNOTE-671亚组分析进一步明确了患者的获益界限：肿瘤残留＞60%（即未达显著病理缓解）的患者，无法从术后免疫维持中获益；仅残留＜60%的患者可从中获益。

基于上述高级别循证证据，未来的围术期治疗将全面步入分层精准干预时代。对于达到pCR或主要病理缓解（MPR）的高应答患者，临床可考虑豁免或缩短术后免疫维持疗程；对于未达MPR但肿瘤残留小于60%的患者，推荐采用标准的全程夹心模式；而对于肿瘤残留大于60%的低应答患者，则应及时终止原免疫维持方案，尽早探索跨线治疗或更换机制不同的新方案。在真实临床实践中，pCR的判定受病理取材和评估条件等多种因素限制，我的建议是可将明确确诊的pCR按MPR进行统一管理。这类患者本质上属于免疫高应答人群；对于未达PCR但属于高应答的患者，短疗程免疫维持可能是最佳选择，更契合临床实际需求。目前斯鲁利单抗已有相关研究正在探索这一方向，期待为临床提供更多循证支撑。

对于外科医生而言，亟需完成一次认知的升级：新辅助免疫治疗的价值绝不仅限于“缩瘤降期”，其真正的战略意义在于“清扫战场”——即清除术前既存在的MRD。许多早期患者术后复发，根源在于术前肉眼不可见的微观转移，单纯手术无法根治。新辅助治疗的核心价值之一，就是清除MRD，使病变转化为真正的局部病变，从而为手术治疗创造更有利的条件，这也是新辅助治疗的根本目标，更是实现患者长期生存的关键。

子琳：针对中国早期非小细胞肺癌患者，新辅助免疫治疗近期有哪些高质量临床证据？从外科临床实践来看，斯鲁利单抗在新辅助治疗中有哪些突出优势？

范朝晖教授：国际上多项重磅研究，已为围术期免疫治疗指明了方向，包括KEYNOTE-671、CheckMate 816、RATIONALE-315等。其中BR.31大型随机对照研究虽为阴性结果，却极具临床价值，直接证实术后免疫辅助疗效有限，仅适用于极少数PD-L1高表达患者，这也进一步坚定了我们推行“新辅助免疫先行”的围手术期治疗模式的决心。

针对中国早期非小细胞肺癌患者，斯鲁利单抗交出了两份亮眼的“成绩单”。仅需2–3周期斯鲁利单抗短程新辅助治疗，即可实现高MPR、高pCR与高R0切除率：HLX10IIT21研究（鳞癌人群）中，MPR率达76.7%、pCR率达50%、R0切除率达93.3%；HLX10IIT113研究（鳞癌+腺癌人群）中，MPR率达73.9%、pCR率达53.6%、R0切除率达98.6%，尤其在肺鳞癌人群中pCR率高达58.2%，再次验证了斯鲁利单抗在鳞癌中的治疗价值。相较国际标准方案，斯鲁利单抗优势显著，在无联合放疗的前提下，斯鲁利单抗展现出了远超同类产品的深度病理缓解能力。

从外科视角，新辅助治疗的核心关注点为疗效、手术安全性及不良反应。对于局部晚期、淋巴结转移、肿瘤负荷大、手术风险高或难以实现R0切除的患者，新辅助治疗可显著提升切除率与手术安全性。临床中少数患者因免疫相关不良事件无法手术、或因疗效优异拒绝手术，核心原因是术前基线筛查与人群筛选不足，规范评估后可有效降低此类风险。外科医生的核心出发点始终是患者长期生存，只要能改善OS，即便手术难度略有增加，也会积极更新理念、优化术式。新辅助治疗不仅能缩瘤降期、提高R0切除率，未来更可实现缩小手术范围、保留器官功能，让患者在更长生存的同时拥有更好生活质量。

机制上，斯鲁利单抗可促进PD-1受体内吞、保护CD28共刺激信号、充分解除免疫细胞抑制，实现强效免疫激活。对外科而言，pCR与MPR是关键疗效指标，CheckMate 816已证实pCR患者5年OS高达95.3%，斯鲁利单抗的高pCR/MPR率，意味着更多中国患者可获得长期生存甚至治愈。

安全性是围术期治疗的核心前提。免疫治疗周期较长，严重不良反应会直接导致治疗中断，影响手术与长期预后。现有研究证实，斯鲁利单抗整体安全性优异，3-4级治疗相关不良事件发生率低，其中免疫相关严重不良反应发生率仅2.4%，免疫性肺炎、心肌炎等围术期高危并发症风险可控，不增加手术难度、不延迟手术时间、不提升围术期风险，完全契合外科“安全优先”的临床原则，适合长期围术期规范化应用。

子琳：在可切除非小细胞肺癌围术期治疗领域，您认为未来还有哪些值得探索的方向？

范朝晖教授：展望可切除非小细胞肺癌围术期治疗的未来，夯实高级别循证医学证据是推动临床规范化的基石。基于HLX10IIT21、HLX10IIT113研究的优异数据，一项针对中国早期肺鳞癌人群、斯鲁利单抗与纳武利尤单抗头对头对比的II期临床研究（NEOSQUA/ECTOP-1036）正在进行中，这将进一步夯实斯鲁利单抗在新辅助治疗领域的循证医学证据级别。当前，围术期不同PD-1抑制剂之间的头对头随机对照研究仍较为稀缺，这一研究有望填补空白，为临床提供更直接的用药选择依据，推动治疗更加规范化、同质化、可及化。

在精准诊疗层面，ctDNA与MRD指导下的动态个体化干预将成为重塑分期与治疗体系的关键。临床中部分Ⅰ期患者手术彻底、无淋巴结转移，仍有17%无法突破5年生存、20%左右3年内复发，均与MRD相关。将MRD检测纳入肺癌分期体系已成大势所趋。尽管目前MRD检测仍面临灵敏度不足、假阴性率偏高等瓶颈，但随着技术迭代，当其准确度跃升至85%到90%以上时，必将彻底颠覆现有的手术决策与治疗策略，让精准治疗真正落地生根。

与此同时，生物标志物的探索是未来精准治疗的重要方向。现阶段PD-L1表达在围术期的预测价值具有一定局限性，高表达未必有效，低表达亦可能获益。未来仍需重点探索ctDNA动态变化、肿瘤免疫微环境特征等新型生物标志物，以精准筛选能从新辅助免疫治疗中获益的优势人群，让治疗更加精准。随着 ctDNA/MRD检测技术成熟，将成为指导个体化精准治疗的关键依据。

此外，拓展具有协同机制的联合治疗也展现出了广阔的前景。免疫联合抗血管生成药物已被证实具有改善肿瘤微环境、提升免疫应答的潜力，而免疫联合抗体偶联药物（ADC）的探索也正如火如荼。在众多前沿策略中，免疫治疗与细胞治疗的联合尤为值得期待。免疫治疗的本质是依托免疫细胞发挥作用，将PD-1/PD-L1抑制剂与高效免疫细胞联合，可实现“强强联合”有望为患者带来更强、更持久的抗肿瘤效应，这是契合免疫治疗底层逻辑的核心发展方向。未来期待通过更多扎实的临床研究，不断丰富围术期治疗的武器库，让更多早期肺癌患者实现“活得更久、活得更好”的目标。

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