上海
近日，徐州医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Enhancing CAR-T Cell Efficacy in Solid Tumors by Inhibiting CCL5/VEGF-Mediated Angiogenesis”的研究论文，本研究中，研究人员使用多种小鼠模型发现，CAR-T 细胞对肿瘤生长的影响呈剂量依赖性，能够促进、不影响或抑制肿瘤生长。从机制上讲，肿瘤浸润的 CAR-T 细胞具有双重作用：它们释放抗肿瘤效应分子（如 IFN-γ、TNF-α），但也会产生 CCL5，通过诱导 VEGF 和血管生成促进肿瘤生长。CCL5 介导的促肿瘤活性被确定为 CAR-T 疗效的关键限制因素。重要的是，将 CCL5 基因敲除的 CAR-T 细胞与 CCR5 抑制剂马拉维罗联合使用，显著增强了抗肿瘤疗效。这些发现揭示了限制 CAR-T 在实体瘤中功能的机制，并为改善治疗效果提供了有前景的联合策略。
CAR-T疗法在血液恶性肿瘤治疗中的显著成效及中美获批情况
01
嵌合抗原受体修饰的 T 细胞（CAR-T）疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成效，急性淋巴细胞白血病的完全缓解率超过 90%，非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率超过 60%。迄今为止，美国和中国已批准了 13 种针对 12 种不同血液系统癌症适应症的 CAR-T 细胞产品。
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在血液系统恶性肿瘤中的临床成功，引发了人们对其在实体瘤中表现的极大期待。近期的临床研究表明，靶向神经母细胞瘤的 GD2、靶向胶质母细胞瘤的 IL13Rα2、靶向肝细胞癌的 GPC3、靶向肝转移瘤的 CEA 以及靶向胃肠道肿瘤的 CLDN18.2 的 CAR-T 疗法均显示出一定的疗效。然而，这些反应与血液系统恶性肿瘤中所见的压倒性成功相比相形见绌，而且大多数研究都是样本量有限的单中心试验。
CCL5敲除CAR-T细胞联合马拉维罗表现出优异的抗肿瘤疗效
02
机制分析显示，与未治疗组或马拉维罗单药治疗组相比，CAR-T组的肿瘤组织中CCL5表达显著上调。相反，CAR-T组和联合治疗组的CCL5水平显著降低。相应地，与未治疗组或马拉维罗单药治疗组相比，CAR-T治疗组的VEGF表达显著升高，但所有治疗干预组——包括CAR-T单药治疗、CAR-T联合马拉维罗以及CAR-T联合马拉维罗——均显示出VEGF的显著下调。全组织免疫荧光染色及定量分析证实，与未治疗组或马拉维罗单药治疗组相比，CAR-T组肿瘤组织内的血管密度显著增加。形成鲜明对比的是，接受CAR-T单药治疗的肿瘤显示出新生血管显著减少。最值得注意的是，联合治疗组（CAR-T + maraviroc）在肿瘤血管减少方面表现最为显著。
外周血分析显示，与未治疗组或马拉维罗单药治疗组相比，所有CAR-T治疗组的T细胞计数均升高，尽管这些差异在统计学上并不显著。相比之下，肿瘤浸润T淋巴细胞（CD3+ T细胞）评估显示，与未治疗组或马拉维罗单药治疗组相比，所有CAR-T治疗组的肿瘤组织中T细胞浸润显著增加。与此同时，马拉维罗治疗并未改变总T细胞（CD3+ T细胞）或CAR-T细胞（CD3+、CD90.2+ T细胞）的肿瘤浸润能力。而且，马拉维罗联合治疗并未影响总T细胞分泌TNF-α或IFN-γ。分析显示，在马拉维罗联合治疗后，其肿瘤杀伤活性略有增强。这些发现共同表明，CAR-T细胞中CCL5的缺失破坏了CCL5/CCR5/VEGF促血管生成轴，而药理学CCR5阻断与CAR-T细胞的基因修饰协同作用，可减弱肿瘤中的促血管生成信号，从而显著增强对实体瘤的治疗效果。
CCL5 基因敲除的 CAR-T 细胞与马拉维罗联合使用可增强抗肿瘤疗效
研究意义
03
本研究阐明了CAR-T疗法在实体瘤中疗效有限的潜在机制，并为开发旨在提高实体瘤CAR-T疗效的新型CAR-T治疗策略和联合疗法提供了重要启示。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521975
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