Cancer Cell：复旦大学王红霞团队等揭示癌症干细胞通过细胞外囊泡免疫逃逸

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症干细胞（Cancer stem cell，CSC）是一种具有自我更新能力且对治疗有抗性的细胞亚群，表现出强大的免疫逃逸特性。然而，在理解肿瘤干细胞如何通过分子回路在空间上重编程免疫细胞动态以建立促肿瘤生成的微环境方面，仍存在关键的知识空白。

三阴性乳腺癌（TNBC）以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）均无表达为特征，是最具侵袭性的乳腺癌亚型，治疗选择有限，临床预后不良。尽管阻断 PD-1/PD-L1 信号轴的免疫检查点抑制剂（ICI）已获批用于三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗，但原发性和继发性耐药仍是主要的临床障碍。与其它亚型相比，三阴性乳腺癌（TNBC）表现出显著的肿瘤干细胞（CSC）富集，呈现出基底样特征，从而驱动肿瘤异质性、转移扩散和免疫逃逸。这种生物学特性使三阴性乳腺癌（TNBC）成为研究肿瘤干细胞（CSC）与肿瘤微环境（TME）双向交互作用的典型模型。解读这些相互作用可能会揭示新的免疫治疗靶点，并通过药理协同作用优化联合治疗方案（免疫检查点抑制剂 + 癌症干细胞靶向药物）。

2026 年 5 月 6 日，复旦大学附属肿瘤医院王红霞、刘文婷、陶中华、曹依群作为共同通讯作者（范广建、金娟、王洁、Xu Jingxuan为论文共同第一作者），在Cancer Cell期刊发表了题为：Cancer stem cells orchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated noncanonical signaling pathways 的研究论文。

该研究首次揭示了乳腺癌中的癌症干细胞（CSC）通过富含TSPAN8蛋白的细胞外囊泡（EV），通过非经典信号通路诱导免疫抑制性的调节性T细胞（Treg）形成，从而帮助肿瘤免疫逃逸。这些发现为三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗提供联合治疗新策略。

肿瘤细胞通过重编程肿瘤微环境（TME）来逃避免疫攻击。在这项最新研究中，研究团队通过多重单细胞蛋白质组学技术，对初治三阴性乳腺癌（TNBC）样本中的 50 种 TME 相关蛋白进行分析，发现癌症干细胞（CSC）通过细胞外囊泡（EV）介导的旁分泌信号，驱动调节性 T 细胞（Treg）的分化与扩增。CSC 来源的 EV 上的整合膜蛋白TSPAN8，与 T 细胞表面的CD103（即整合素 αEβ7）相互作用，触发 LKB1-STRAD-MO25 复合物的形成，并依次磷酸化 LKB1 和 AMPKα。该信号级联反应增强了 FOXP3 的表达，而 FOXP3 又反式激活 CD103，由此形成一个驱动免疫抑制性 CD103+ FOXP3+ Treg 细胞克隆扩增及其相关生态位的正向反馈环路。这种基于 EV 膜拓扑结构的作用机制独立于经典的 EV 内容物的内化途径。

在临床前模型中，使用单克隆抗体中和 TSPAN8+ EV 能够与抗 PD-1 疗法产生协同作用，这提示了一种同时靶向癌症干细胞（CSC）和肿瘤微环境（TME）免疫抑制的潜在策略，尤其适用于 TSPAN8+ CSC 高丰度的三阴性乳腺癌（TNBC）。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00215-1