一针长效抑艾滋 基因疗法助力猴体近功能性治愈

红枫湾APP：最新发表于《Science Translational Medicine》的一项研究显示，一种新型基因疗法，仅通过一次注射，就让部分感染SHIV（实验室制造的HIV与猿类病毒的混合体）的猴子，在超过1年的时间里持续控制病毒，甚至达到了“功能性治愈”的效果，为长期以来停滞不前的HIV基因疗法研究注入了新的希望。

该研究由俄勒冈健康与科学大学免疫学家Jonah Sacha领导，其团队通过改造腺相关病毒（AAV），将一种“可持续产生CCR5阻断抗体的基因”递送进猴子的肌肉细胞——即将肌肉细胞变成一个长期工作的“抗体工厂”。

▶该研究基于两条已经积累多年的技术路线之上：

①AAV基因疗法已经发展多年

AAV递送的基因以环状DNA“游离体”的形式存在于肌肉细胞核内，位于染色体之外，这意味着这种疗法可以终生有效。AAV基因疗法已被用于治疗血友病、肌营养不良和听力丧失等疾病。

过去，科学家就曾尝试利用AAV，让动物体内持续产生对抗HIV的“广谱中和抗体（bNAbs）”：

·2009 年的一项研究发现，利用AAV将bNAb基因递送至未感染的猴子体内，可以保护它们免受HIV感染——即起到了类似疫苗的作用。但在人类小规模试验中，这种方法产生的抗体水平并不理想。

·2019年，迈阿密大学病毒学家Ronald Desrosiers团队改进了方案，利用AAV让猴子持续产生更强效的bNAbs，让一只猴子的SHIV持续3年检测不到。至今10年后，这只猴子的血液和淋巴结内依然没有发现病毒；另有两只同样接受单次治疗的猴子，也已控制病毒长达7年。2023年发表在《Nature Medicine》的小型人体研究结果虽喜忧参半，但总体令人振奋。Desrosiers认为这是非常有前景的策略，并于两年前创立了Marguron公司，旨在将其bNAb基因疗法应用于人体。

②携带CCR5突变的干细胞移植，已成功治愈多例HIV感染者

CCR5是细胞表面的一种“门锁”，HIV通过它进入人体细胞。一旦阻断CCR5，HIV就无法再造成感染。

科学家发现，CCR5基因的罕见突变会破坏受体功能，如果某人从父母双方都遗传了这种突变，就几乎不会感染HIV。

此前全球少数被认为已经“彻底治愈”HIV的患者，几乎都与CCR5有关——他们在治疗白血病等血液癌症时，接受了携带CCR5双突变供体的骨髓移植。但骨髓移植风险和成本都极高，无法大规模推广。

研究结果

▶以往研究表明，AAV本身很少对人体造成伤害，但为了使疗法有效，通常需要输注高剂量病毒以感染足够多的细胞，而高剂量病毒输注会导致严重的毒性反应，甚至死亡。

但在该研究中，研究团队仅通过一次低剂量肌肉注射，就实现了长期抗体表达，而且没有发现明显严重副作用。

▶需要注意的是，该新疗法并非对所有猴子都有效，在19只接受治疗的猴子中：

·6只实现了长期病毒控制，被研究人员认为达到“功能性治愈”；

·在另外7只猴子中，免疫系统将CCR5阻断抗体识别为外来蛋白，并对其发起了强烈的攻击，产生了强烈的抗药抗体（ADA）反应，削弱了疗效。

但Sacha指出，猴子产生的ADA比许多人类要强，因此他推测，当抗HIV基因疗法应用于人体时，并不会产生什么严重的ADA反应。

·4只曾产生ADA的猴子，在5-14个月后，体内的CCR5阻断抗体又重新出现。

Sacha表示，这说明随时间推移，动物可能通过某种未知的机制对这种外源抗体产生了耐受性。

专家评价

▶旧金山加州大学的艾滋治愈研究者Steven Deeks则认为，基因疗法在HIV功能性治愈方面有巨大的潜力，是该领域一个值得投资的策略。

▶Doherty研究所的艾滋治愈研究负责人Sharon Lewin表示，这是一个令人振奋的概念验证，表明通过基因疗法让宿主产生特定抗体，有可能长期抑制病毒。目前，真正的挑战是如何安全有效地将其应用到人体临床试验中。

▶俄勒冈健康与科学大学免疫学家Louis Picker表示，该研究的结果很激动人心，但仍处早期阶段，需要更多资金和研究去解决那些细节问题。

▶而Sacha对这种单独的CCR5抗体疗法对人体的治愈效果持谨慎态度，他认为必须把其与bNAb联合使用，才能真正发挥作用。

▶Desrosiers等人则仍对基因疗法的安全性有所担忧：定期血液监测能否及时发现疗法失效，从而避免病毒反弹？如果人工抗体存在危险，能否设置“自毁开关”？如果载体感染非肌肉细胞，是否会像其他AVV基因疗法那样损伤肝脏？

此外，需要说明的是，这种方法并不能彻底清除体内病毒，只是有望长期抑制病毒，让感染者摆脱终身服药的困境。