PNAS｜张学飞团队揭示黏连蛋白亚基 Stag2 特异性调节抗体类别转换的机制

适应性免疫是脊椎动物抵御多变病原体的核心防线，其中抗体类别转换重组（CSR）是实现抗体功能多样性的关键过程【1】。在CSR过程中，活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）介导免疫球蛋白重链（Igh）恒定区不同抗体单元DNA重组，使抗体类型从IgM向IgG、IgA等亚型转换，实现针对不同种类的病原体的精准免疫应答【2, 3】。近年，染色质环挤出模型被提出，用于阐明CSR过程中的重组中心形成，受体单元激活，供体和受体单元染色质联会及方向特异性末端连接修复过程【3-6】。黏连蛋白（Cohesin）是介导染色质环挤出的核心复合物，而Stag1和Stag2是Cohesin复合物的两个同源互斥亚基，两者通过稳定Cohesin环，在多种细胞过程中具有冗余或特异性功能【7, 8】。前期研究显示，敲低Cohesin复合物的多个核心亚基（如Smc1、Smc3、Wapl、Nipbl）会导致CSR连接产物中微同源臂（MH）特征的显著上升，提示这些Cohesin亚基可能通过影响不同DNA损伤修复通路的平衡调控CSR【9, 10】。然而Cohesin如何调节CSR过程中的染色质动态信息仍不清楚，且不同Cohesin亚基如何协调调节CSR仍需深入研究。

近日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）/北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）张学飞研究员团队在PNAS发表题为Stag2-mediated chromatin dynamics regulates antibody class switch recombination的研究论文。该研究首次揭示了同为Cohesin稳定因子，Stag2而非Stag1，作为Cohesin介导染色质环挤出促进CSR发生的关键因子，主导CSR过程中Igh的染色质构象和转录活性；Stag2可单方面补偿CSR过程中Stag1在Igh的结合，进一步阐明了Stag2在CSR过程中的特异性和不可或缺性。该研究加深了对Cohesin亚基协同调节CSR的理解。

研究团队首先通过CRISPR/Cas9技术在CH12F3细胞中分别构建了Stag1和Stag2的敲除细胞系，意外地发现只有Stag2的缺失导致CSR效率显著下降，而Stag1缺失对CSR几乎无影响。随后通过CSR-HTGTS分析进一步确认Stag2缺失显著减少了供体和受体单元之间的连接，但对连接产物的微同源臂（MH）特征无明显影响，提示Stag2调控CSR的机制不依赖于之前研究提示的DNA损伤修复通路调控。

进一步的机制研究发现，Stag2通过调控Igh恒定区的染色质构象和转录状态来发挥功能。3C-HTGTS分析显示，Stag2缺失导致受体单元与CSR重组中心的染色质相作显著下降；同时，PRO-seq分析表明Stag2缺失显著降低了受体单元的转录水平。相比之下，Stag1缺失对上述过程均无明显影响。

Stag1和Stag2的ChIP-seq分析揭示了二者在Igh不同的结合特征：Stag2更倾向于结合于Igh的重组中心，而Stag1更倾向于结合于Igh的CTCF结合位点（3’CBEs）。有意思的是，当Stag1缺失时，Stag2可进一步补偿Stag1在Igh的结合；而Stag2缺失后，Stag1在Igh的结合不仅不发生类似补偿，相反Stag1在Igh的结合会进一步降低。这种非对称的补偿现象，为理解Stag1和Stag2在CSR中的功能差异提供了线索。

此外，研究团队发现Stag2相较Stag1在小鼠和人的生发中心B细胞中具有更高的表达水平。在新冠疫苗接种者、感染者以及多种癌症的肿瘤浸润B细胞中，Stag2的表达水平与CSR水平存在正相关。这些数据提示，Stag2作为介导CSR过程的重要调控因子，可能是CSR水平的一个潜在分子指标。

图1 Stag2-cohesin特异性调控 CSR过程

综上，该研究首次揭示了Cohesin亚基Stag1和Stag2在CSR中的功能非对称性，阐明了Stag2-cohesin是染色质环挤出介导CSR发生的特异性调控分子。与之前研究提示Cohesin亚基通过影响DNA修复通路调控CSR不同，Stag2的调控机制不依赖于影响DNA修复模式，而是通过直接调控染色质动态（染色质构象和转录状态）发挥作用。这一发现完善了对抗体类别转换调控机制的理解，也为相关免疫缺陷或肿瘤免疫的研究提供了新的见解。

北京大学BIOPIC博士研究生万芷辰、余乐毅和杨子帆为论文共同第一作者，北京大学张学飞研究员为本文通讯作者。北京大学BIOPIC博士研究生罗莎（PTN项目）、周毓涛、乔若琳（PTN项目）、查海亮、单小玲、王一帆和李姝婵参与该研究。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42085150/

制版人： 十一

参考文献

1 Yewdell, W. T., Fernandez, K. C., Downs-Canner, S. M. & Chaudhuri, J. The Molecular Logic of Immunoglobulin Heavy Chain Class Switch Recombination.Annu Rev Immunol44, 527-551 (2026). https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-082323-121803

2 Luo, S., Qiao, R. & Zhang, X. DNA Damage Response and Repair in Adaptive Immunity.Front Cell Dev Biol10, 884873 (2022). https://doi.org/10.3389/fcell.2022.884873

3 Zhang, Y., Zhang, X., Dai, H. Q., Hu, H. & Alt, F. W. The role of chromatin loop extrusion in antibody diversification.Nat Rev Immunol22, 550-566 (2022). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00679-3

4 Zhang, X. et al. Fundamental roles of chromatin loop extrusion in antibody class switching.Nature575, 385-389 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1723-0

5 Zhang, X., Yoon, H. S., Chapdelaine-Williams, A. M., Kyritsis, N. & Alt, F. W. Physiological role of the 3'IgH CBEs super-anchor in antibody class switching.Proc Natl Acad Sci U S A118 (2021). https://doi.org/10.1073/pnas.2024392118

6 Luo, S. et al. Chromatin-intrinsic mechanisms determine orientation-specific class switch recombination.Nat Commun17 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70031-z

7 Davidson, I. F. & Peters, J. M. Genome folding through loop extrusion by SMC complexes.Nat Rev Mol Cell Biol22, 445-464 (2021). https://doi.org/10.1038/s41580-021-00349-7

8 Qi, S., Shi, Z. & Yu, H. Genome folding by cohesin.Curr Opin Genet Dev91, 102310 (2025). https://doi.org/10.1016/j.gde.2025.102310

9 Thomas-Claudepierre, A. S. et al. The cohesin complex regulates immunoglobulin class switch recombination.J Exp Med210, 2495-2502 (2013). https://doi.org/10.1084/jem.20130166

10 Enervald, E. et al. A regulatory role for the cohesin loader NIPBL in nonhomologous end joining during immunoglobulin class switch recombination.J Exp Med210, 2503-2513 (2013). https://doi.org/10.1084/jem.20130168

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