Cell Stem Cell | 体外月经周期模型揭示人类子宫内膜修复的关键开关

撰文 | Qi

每个月，数以百万计的女性都会经历一个独特的生理过程——月经（menstruation）。然而，在这看似平常的现象背后，隐藏着一个令再生医学界梦寐以求的奇迹：人体组织如何在周期性地、近乎破坏性的脱落之后，实现完美、无疤痕的再生？

在科学家眼中，人类子宫内膜是一个无与伦比的再生模型。每个月经周期，卵巢分泌的雌激素和孕激素引导子宫内膜经历增殖期（组织增厚）和分泌期（为胚胎着床做好准备）。如果未能怀孕，黄体萎缩导致激素水平急剧下降，便会触发月经期，子宫内膜的功能层在炎症、缺氧和酶解作用下，发生局灶性脱落和出血。在短短几天内，脱落的创面能快速被新的上皮细胞覆盖，随后血管和基质重建，整个组织恢复如初，且不形成任何疤痕【1】。这种近乎完美的组织再生能力，与人类其他器官（如皮肤、心脏）损伤后形成纤维化疤痕形成了鲜明对比。由于月经期时长较短（约5天）、子宫内膜样本获取难度大，且难以构建体外模拟模型，月经相关机制研究一直面临诸多挑战。

近日，来自瑞士弗里德里希・米歇尔生物医学研究所的Margherita Yayoi Turco团队在Cell Stem Cell杂志上发表了一篇题为Anin vitromenstrual cycle using organoids captures epithelial cell transitions during menstruation and regeneration of the human endometrium的文章，他们利用人子宫内膜类器官建立了体外月经周期（IVMC）培养方案，可复刻子宫内膜上皮的周期性动态变化。该研究首次揭示，在月经后的再生窗口期，类器官中的细胞会短暂获得一种独特的再生相关腔上皮转录组特征，其核心标志物为WNT7A。功能实验表明，WNT7A对于类器官的长期存活和再生至关重要，其敲除会导致类器官传代失败。进一步的细胞通讯分析和功能验证显示，这些WNT7A阳性的再生上皮细胞可通过分泌IL-8等多种细胞因子，与内皮细胞相互作用，促进伤口愈合。这项研究不仅提供了一个强大的体外研究平台，更将WNT7A定位为子宫内膜无痕再生治疗的关键靶点。

该团队在先前建立的子宫内膜类器官（EOs）技术基础上构建了体外月经周期（IVMC）实验体系，包括三大关键阶段：1）激素诱导（雌激素与孕激素诱导类器官分化，模拟子宫内膜从增殖期向分泌期的转变）与撤除（模拟黄体退化）、2）机械性组织崩解、3）组织再生，可精确实现在不同时间点收获样本，分析基因表达和形态变化。为验证该体外月经周期体系可真实复刻人体内整个月经周期的上皮细胞变化，该团队对来自6位健康供体的类器官进行了转录组分析，证实该IVMC模型能成功捕捉了从增殖、分泌、激素撤除到损伤/修复的完整转录组动态，是一个研究月经周期上皮事件的可靠平台。

为明确上皮再生的关键调控因子，该团队将体外月经周期模型中子宫内膜类器官的上皮细胞状态，与人体内真实上皮细胞类型进行匹配比对，并结合已发表的公开数据集开展联合分析。他们发现一类在人体内月经期占绝对优势（约占细胞总数50%）进入分泌期后数量急剧下降的细胞，特征基因如CD47与创伤修复与再生相关，定义为再生相关腔面上皮细胞。在再生相关腔面上皮细胞簇的差异表达基因中，WNT7A作为WNT信号通路配体，因其在上皮再生中的潜在作用【2】，成为核心候选分子，其表达动态分析显示，组织崩解后24小时WNT7A表达出现一过性峰值。

为明确WNT7A对人子宫内膜上皮的直接作用，他们利用CRISPR基因编辑技术构建了WNT7A KO类器官，与野生型类器官相比，WNT7A敲除细胞克隆的长期存活能力显著受损，且仅能传代培养5～7次，无法长期扩增。以细胞扩增能力与冻存复苏能力综合评估整体生长潜能，WNT7A 敲除克隆的生长活性明显降低。上述结果表明WNT7A是子宫内膜上皮更新的关键调控因子，组织崩解损伤后，类腔面再生特征的激活是上皮修复不可或缺的关键环节。

子宫内膜是一个多细胞器官，再生的成功离不开上皮、基质、免疫和内皮细胞的协同。再生过程中的腔上皮细胞如何与其他细胞对话？该团队利用CellChat分析了公开的体内单细胞数据集，将再生相关腔上皮设为信号发送者。预测结果揭示了广泛的信号网络，其中，再生上皮与内皮细胞（尤其是静脉内皮）之间的潜在相互作用最多。关键配体包括CXCL家族（如IL-8）、VEGFA、GDF15等。这与月经期组织缺氧、需要快速重建血管的生理需求完美契合。用IVMC中组织崩解后24h（即WNT7A高表达）的类器官上清液处理两种内皮细胞（HUVECs和HUtMECs），发现与对照组相比，处理组的内皮细胞在伤口愈合实验中迁移速度显著加快，直接证明了再生上皮分泌的因子能主动促进血管修复。

综上，这项工作成功建立了一个稳健、可控、可循环的体外月经周期模型，能完整重现月经周期中上皮细胞的脱落-再生过程。该模型将极大加速人们对月经机制、相关疾病（如子宫内膜异位症、宫腔粘连）和再生医学的研究。此外，该研究还证明了WNT7A是人子宫内膜上皮内在再生能力的必需分子，敲除WNT7A导致类器官无法在损伤后存活，凸显了其作为治疗靶点的潜力，例如开发促进宫腔粘连患者内膜再生的疗法。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.04.005

制版人： 十一

参考文献

1. Critchley, H.O.D., Maybin, J.A., Armstrong, G.M., and Williams, A.R.W. (2020). Physiology of the endometrium and regulation of menstruation.Physiol. Rev.100, 1149–1179. https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2019.

2. Fan, X., Krieg, S., Hwang, J.Y., Dhal, S., Kuo, C.J., Lasley, B.L., Brenner, R.M., and Nayak, N.R. (2012). Dynamic regulation of Wnt7a expression in the primate endometrium: implications for postmenstrual regeneration and secretory transformation.Endocrinology153, 1063–1069. https://doi.org/10.1210/en.2011-1826.

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