精神分裂症的治疗新机制——突触再生

精神分裂症的治疗，长久以来聚焦于“阻断”——阻断多巴胺受体、阻断某些脑区的异常信号。如今，一种全新思路正在浮现：不堵不拦，而是让神经元重新长出失去的连接。

这种被称为“突触再生”的治疗策略，代表药物正是SpinoGenix公司开发的tazbentetol（原名SPG302）。

突触再生：超越传统

数十年来，抗精神病药物的核心机制始终围绕神经递质受体展开。从第一代抗精神病药（D2受体拮抗剂）到第二代非典型抗精神病药（5-HT2A/D2双重拮抗剂），再到近年来获批的毒蕈碱受体激动剂Cobenfy，所有这些药物都遵循同一个逻辑——阻断脑内特定区域的某种信号，来压制阳性症状。

然而，越来越扎实的证据表明，精神分裂症的病理本质或许不只是“信号失衡”，而是结构性损伤。尸检研究发现，精神分裂症患者的额叶皮层等脑区存在明显的突触密度下降和树突棘丢失。树突棘是神经元上接收兴奋性信号的微小突起，被称为“突触信息传递的前沿阵地”。在精神分裂症患者脑中，这些“阵地”的数量明显减少，导致神经环路整合信息的能力受损。有学者甚至直言：“精神分裂症本质上是一种再生障碍。”

Tazbentetol走的是一条完全不同的路。它不是去关闭某个阀门，而是直接作用于神经元的结构骨架——F-肌动蛋白细胞骨架。具体而言，该药以fascin蛋白为靶点，通过调节肌动蛋白的动态组装，促进树突棘的新生。动物模型研究显示，这一效应可持续数周，且具有持久性。

2期试验中期分析：多维度改善信号

2026年3月，在意大利佛罗伦萨举行的精神分裂症国际研究学会（SIRS）年会上，SpinoGenix公布了tazbentetol治疗精神分裂症的2期随机双盲安慰剂对照试验的中期分析结果。

这项名为NCT06442462的研究共入组32名确诊精神分裂症成人患者，随机接受每日口服300mg tazbentetol或安慰剂治疗6周。试验要求入组患者稳定服用单一抗精神病药物至少4周，以评估tazbentetol作为联合治疗的价值。中期分析纳入了16名受试者的数据（治疗组8人，安慰剂组8人）。

• 总体症状改善（PANSS总分）：治疗组PANSS总分从基线平均下降11.1分，安慰组下降5.5分，两组相差5.6分，且在治疗后第71天（停药后约4周）仍维持这一差异——提示效应具有持久性。

• 阳性症状：治疗组PANSS阳性症状亚量表下降2.5分，安慰组下降1.25分，差异1.25分。

• 阴性症状：治疗组PANSS阴性症状亚量表下降1.8分，安慰组下降1.0分，差异0.8分。

• 安全性：Tazbentetol显示出良好的安全性和耐受性，未报告严重不良事件。常见不良反应性质轻微，包括头痛、嗜睡、失眠、恶心和疲劳。

• 生物标志物：脑电图数据进一步支持了药物的脑内效应。与安慰组相比，治疗组在枕区γ频段功率异常（p=0.011）和颞区γ频段功率异常（p=0.008）均有显著改善，枕区α频段在闭眼条件下也表现出显著改善（p=0.002）。基于脑电图的生物标志物候选方案已提交至美国FDA。

为什么突触再生如此重要？

精神分裂症有三个症状维度：阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（情感淡漠、社交退缩、快感缺失）和认知症状（注意力、记忆和执行功能损害）。

传统抗精神病药主要作用于阳性症状，对阴性和认知症状几乎束手无策。以氯氮平为例，它是目前唯一被证明对难治性精神分裂症有效的药物，但仍无法系统改善认知功能。新获批的毒蕈碱受体激动剂Cobenfy在控制精神病性症状的同时，对认知和阴性症状有一定获益，但本质上仍沿袭“阻断”的逻辑。

Tazbentetol的逻辑截然不同。精神分裂症的遗传和病理研究已发现多种致病因素，但它们最终可能汇聚于一个共同的结局通路——谷氨酸能突触的丢失。前额叶皮层谷氨酸能突触的丢失不仅与阳性症状相关，更可能同时牵动阴性和认知功能——这正是传统药物难以覆盖的“治疗盲区”。

既然额叶皮层及其他关键脑区的谷氨酸能突触丢失很可能是精神分裂症病理生理的核心枢纽，这就意味着SPG302（tazbentetol）有望同时改善阳性、阴性和认知三大症状维度。

三类适应证并行推进

Tazbentetol不仅针对精神分裂症。这款每日口服一次的小分子药物同时在美国、加拿大和中国开展或完成了针对肌萎缩侧索硬化（ALS）和阿尔茨海默病（AD）的2期临床试验，且在这两个适应证中均已获得FDA孤儿药资格认定。

1. 阿尔茨海默病（AD）：2a期研究（NCT06427668）入组24例轻中度AD患者，分为安慰剂对照阶段和24周开放标签扩展阶段。初步结果显示，治疗仅4周后，标准化简易精神状态检查量表评分即较安慰剂提高了超过2.5分，提示在认知功能维度上具有快速且持续的改善效应。

2. 肌萎缩侧索硬化（ALS）：2a期研究显示，82%的患者在治疗后疾病进展速度稳定或改善。基于这些积极结果，该疗法已进入2b/3期注册性试验阶段。

3. 精神分裂症：正在进行的2期研究预计于2026年公布完整数据集。

Tazbentetol的独特价值在于，它首次在精神疾病治疗中引入了“修复”而非“阻断”的理念。如果后续试验成功，它将是首个针对精神分裂症三个症状维度的突触再生疗法，有潜力改写精神科的治疗范式。

参考文献

1. Walters J. Tazbentetol for schizophrenia shows symptom improvement in phase 2 trial. Psychiatric Times. March 26, 2026.

2. Study of SPG302 in adults with schizophrenia. ClinicalTrials.gov. February 6, 2026. Accessed April 24, 2026.